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新型阿霉素前药PEG-DOX的合成、表征及体内外研究

作 者: 苟鹏飞
导 师: 申有青
学 校: 浙江大学
专 业: 生物化工
关键词: 自组装 阿霉素 聚乙二醇 肿瘤靶向 前药
分类号: R914
类 型: 硕士论文
年 份: 2012年
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内容摘要


阿霉素是一种广泛使用的蒽环类广谱化疗药物,但其本身水溶性较差,组织分布选择性较低,可导致很严重的毒副作用,长期使用还容易诱导肿瘤细胞对其产生耐药性,这些因素都极大地限制了其临床应用。近年来,纳米技术因具有多种优势,被广泛用来研究和克服阿霉素本身的这些缺点。例如,纳米尺度的药物可以利用EPR效应进行被动靶向,进而在肿瘤组织位点富集,从而达到靶向给药的效果,这一方面能显著提高阿霉素的组织分布选择性,提高其化疗疗效,另一方面能显著降低阿霉素的毒副作用。纳米药物的研究已成为国内外的研究热点。在本课题中,我们采用短链的聚乙二醇分子作为载体(亲水端),同阿霉素相连,而后者本身也作为载体的一部分(疏水端),合成出新型阿霉素前药PEG-DOX。它可以在生理环境下自组装形成纳米药物,从而能藉EPR效应来进行被动靶向给药。同时,由于我们利用PEG-酰肼与阿霉素的羰基进行反应,使所合成的PEG-DOX为酸敏性的腙键连接物,具有在血液(弱碱性)循环时保持稳定,而一旦到达肿瘤组织(偏酸性),则能迅速释放出阿霉素原药的特点,从而实现肿瘤靶向给药,在增强化疗疗效的同时能减少毒副作用。体外实验表明阿霉素前药PEG-DOX通过细胞内吞途径进入肿瘤细胞,尤其在耐药细胞系中的摄取和蓄积较小分子阿霉素显著增加,表现出良好的体外抗肿瘤活性。进一步动物实验证实与小分子阿霉素原药相比,阿霉素前药PEG-DOX具有体内药动学特性改善、毒副作用显著降低、安全性明显提高、抑瘤效果理想等优势,值得做进一步系统、深入的研究。

全文目录


致谢  5-6
前言  6-8
摘要  8-9
Abstract  9-11
缩略语表  11-12
目次  12-14
1 引言  14-30
  1.1 当前肿瘤治疗现状  14-17
    1.1.1 化学治疗  15
    1.1.2 阿霉素用于化学治疗  15-17
  1.2 多药耐药性  17-21
    1.2.1 P-糖蛋白(P-glycoprot ein,P-gp)  19-20
    1.2.2 多药耐药蛋白(mut idrug res i s tance protein,MRP)  20-21
  1.3 靶向纳米药物  21-26
    1.3.1 被动靶向给药系统  22-25
    1.3.2 主动靶向给药系统  25-26
  1.4 阿霉素前体药物的研究进展  26-30
    1.4.1 对阿霉素氨基进行化学修饰  26-27
    1.4.2 对阿霉素羟基进行化学修饰  27-28
    1.4.3 对阿霉素羰基进行化学修饰  28-30
2 阿霉素前药PEG-DOX的设计、合成及理化特性表征  30-44
  2.1 材料和方法  30-34
    2.1.1 实验仪器  30-31
    2.1.2 药品及试剂  31
    2.1.3 阿霉素前药PEG-DOX的合成  31-33
    2.1.4 阿霉素前药PEG-DOX的表征鉴定  33
    2.1.5 阿霉素紫外吸收标准曲线的制备  33
    2.1.6 阿霉素前药PEG-DOX纳米颗粒的制备和表征  33-34
    2.1.7 阿霉素前药PEG-DOX的体外释药性能研究  34
  2.2 结果与讨论  34-41
    2.2.1 阿霉素前药PEG-DOX的结构鉴定  34-38
    2.2.2 阿霉素标准曲线的测定  38
    2.2.3 阿霉素前药PEG-DOX纳米颗粒的表征  38-40
    2.2.4 阿霉素前药PEG-DOX的体外释药结果  40-41
  2.3 本章小结  41-44
3 阿霉素前药PEG-DOX的体外研究  44-60
  3.1 材料和方法  44-47
    3.1.1 实验仪器  44-45
    3.1.2 药品及试剂  45
    3.1.3 细胞培养  45
    3.1.4 阿霉素前药PEG-DOX的体外细胞毒性评价(MTT实验)  45-46
    3.1.5 阿霉素前药PEG-DOX的体外细胞毒性评价(细胞形态观察)  46
    3.1.6 阿霉素前药PEG-DOX的细胞吸收研究  46-47
  3.2 结果与讨论  47-58
    3.2.1 阿霉素前药PEG-DOX的MTT实验结果  47-50
    3.2.2 阿霉素前药PEG-DOX的细胞毒性(癌细胞的形态观察)  50-52
    3.2.3 阿霉素前药PEG-DOX的细胞吸收实验  52-58
  3.3 本章小结  58-60
4 阿霉素前药PEG-DOX的体内研究  60-76
  4.1 材料和方法  60-65
    4.1.1 实验仪器  60
    4.1.2 药品及试剂  60-61
    4.1.3 细胞培养及实验动物  61
    4.1.4 ICR小鼠血浆清除实验  61-62
    4.1.5 阿霉素前药PEG-DOX的体内安全性及抗癌活性实验  62-63
    4.1.6 移植瘤及心脏的组织病理学研究  63
    4.1.7 PEG_(2000)-Lipid修饰的阿霉素前药PEG-DOX的体内实验  63-65
  4.2 结果与讨论  65-73
    4.2.1 阿霉素荧光标准曲线的制备  65
    4.2.2 阿霉素前药PEG-DOX及DOX的血浆清除曲线  65-67
    4.2.3 阿霉素前药PEG-DOX的体内安全性和抑瘤实验  67-68
    4.2.4 阿霉素前药PEG-DOX抑瘤及心脏毒性的组织病理学研究  68-69
    4.2.5 PEG_(2000),-Lipid和阿霉素前药PEG-DOX混合胶束的体内实验结果  69-73
  4.3 本章小结  73-76
5 全文总结  76-79
参考文献  79-84
个人简历和获奖情况  84

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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