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基于PLS变量筛选法的QSAR模型快速评价药物的ADME活性

作　者: 张永红
导　师: 夏之宁
学　校: 重庆大学
专　业: 生物医学工程
关键词: PLS变量筛选方法 MEDV描述符系统QSAR模型模型验证药代动力学参数
分类号: R91
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

快捷地找出简单明了的数学模型是QSAR研究发展的趋势。本研究主要对PLS变量筛选方法进行了探索，探讨快速从大量分子描述符中提取与药代动力学活性参数重要相关的描述符的方法，选取药物分子体内吸收、分布、排泄等活性作代表，优化描述符集，最终建立PLS回归模型并进行校验。如以134个化合物分子透Caco-2细胞层系数log(P)为例，首先通过DRAGON软件快速计算这些分子的大量描述符，进而根据变量方差、非零样本数及变量间相关系数对其进行预处理；再通过多次利用PLS方法确定潜变量数A并计算相应描述符的VIP值，快速筛选与活性密切相关的优化描述符；最后应用优化描述符建立PLS回归模型，并对模型进行了严格的内部外部检验。从3764个描述符中快速选出了58个重要变量，PLS回归方法进行建模，得n=96，A=5，r=0.8548，RMSE=0.45，q=0.7576，RMSV=0.59，n_p=38，r_p=0.7432,RMSP=0.60，模型评估能力好，稳定性高，有一定外部预测能力，说明利用PLS变量筛选法，能获得重要相关变量，建立起具备良好性能的QSAR模型。同时，把该方法应用到对人体小肠吸收、经皮吸收和透胎盘屏障特性的模型分析中，获得良好性能QSAR模型。借助原始变量的投影重要性指标VIP来分析，与活性的重要相关的描述符，PLS变量筛选法为QSAR/QSPR研究中从大量描述符中提取具有良好稳定性和预测能力的描述符集，进行QSAR分析，提供了一种简单快速的方法。采用MEDV描述符来评估70个化合物的血脑屏障通透性的PLSR模型得到了建立和验证。PLSR模型M1（n=57, A=4, m=39, r=0.9202, RMSE=0.28, F=71.87，q=0.7956, RMSV=0.44，n_p=13，Rp=0.6649, RMSP=0.78）具有良好的估计能力，高稳定性，以及较好的预测能力。MEDV描述符能通过VSMP软件简单计算得到，能直接、快速地计算出一个分子的二维拓扑结构，表征出化合物分子环境中各原子的电性特征与原子间距离。MEDV描述符能很好的用于透血脑屏障特性的预测。通过对VIP值排序分析，获得了一些对血脑屏障通透性有重要影响的描述符，从而推导化合物中主要影响其血脑屏障通透性的分子结构有-CH3，-CH2-，=CH-，=C=，≡C-，-CH<，=CH<，=N-，-NH-，=O，和-OH。直观、简便地从分子二维结构上对血脑屏障通透性进行分析，这正是QSAR分析所期待的较理想结果。说明MEDV描述符也有可能较好地应用到药物的ADME参数的QSAR评估中。最后选用103个药物，采用PLS变量筛选方法对DRAGON和MEDV描述符进行筛选，对该103个分子的药物分子药代动力学的6个参数（包括人肠吸收、口服生物利用度、血浆蛋白结合率、分布容积、肾清除率和半衰期）进行了系统QSAR分析，分别获得了不同质量的六个QSAR模型。评价得除口服生物利用度和半衰期外的四个模型，质量较高，能用来可靠地预测其定义结构应用域范围内的药物分子对应活性，可快速、较系统预测对应ADME活性。在DRAGON描述符被利用的基础上，MEDV描述符能有较好的辅助性，用来进行药物的分子结构表征及其生物活性的QSAR研究。PLS变量筛选方法作为一种快速、有效的变量筛选方法，为QSAR方法研究提供了一种可能。研究中构建的QSAR模型的稳健性好，预测能力较强，在药物ADME活性系统评价上有一定参考意义，可在一定程度上代替动物实验，缩短药物研发周期，最终会为药物分子的设计和临床用药指导提供更多的数据支撑。

全文目录

摘要  3-5
ABSTRACT  5-12
1 绪论  12-24
  1.1 分子结构描述符概述  13-14
  1.2 变量筛选方法概述  14-15
  1.3 函数关系建立方法概述  15-17
    1.3.1 多元线性回归  15
    1.3.2 线性判别分析  15-16
    1.3.3 主成分回归分析  16
    1.3.4 偏最小二乘法  16
    1.3.5 其他方法  16-17
  1.4 模型验证方法  17
  1.5 QSAR/QSPR 研究在药动学特性预测中应用  17-20
    1.5.1 对药物吸收特征的预测  17-18
    1.5.2 对药物分布特征的预测  18-19
    1.5.3 对药物代谢特征的预测  19-20
    1.5.4 对药物排泄特征的预测  20
  1.6 论文选题意义及研究内容  20-24
    1.6.1 论文研究思路与主要内容  21-22
    1.6.2 论文主要创新点  22-24
2 药物 QSPR/QSAR 模型的建立与验证方法  24-34
  2.1 数据收集  24-25
  2.2 分子结构表征  25-29
    2.2.1 分子电性距离矢量描述符  25
    2.2.2 DRAGON 描述符  25-29
  2.3 变量筛选方法  29
    2.3.1 变量预筛选  29
    2.3.2 PLS 变量筛选法  29
  2.4 模型建立与验证方法  29-34
    2.4.1 PLS 回归建模  30
    2.4.2 模型的内部验证  30-31
    2.4.3 模型的外部验证  31-32
    2.4.4 模型的应用范围  32-34
3 药物吸收模型  34-74
  3.1 透 Caco-2 细胞层吸收模型  34-48
    3.1.1 数据来源  36-41
    3.1.2 分子描述符计算与预处理  41
    3.1.3 PLS 筛选变量  41-43
    3.1.4 PLSR 模型建立与检验  43-48
    3.1.5 小结  48
  3.2 人体小肠吸收模型  48-62
    3.2.1 数据来源  49-53
    3.2.2 分子描述符计算与预处理  53-54
    3.2.3 PLS 筛选变量  54-56
    3.2.4 PLSR 模型建立与检验  56-61
    3.2.5 小结  61-62
  3.3 表皮吸收模型  62-74
    3.3.1 数据来源  62-66
    3.3.2 分子描述符  66
    3.3.3 PLS 筛选变量结果  66-67
    3.3.4 PLS 回归模型  67-72
    3.3.5 小结  72-74
4 药物分布模型  74-98
  4.1 MEDV 预测透血脑屏障特性模型  74-87
    4.1.1 数据来源  76-79
    4.1.2 MEDV 描述符计算及预处理  79
    4.1.3 PLSR 模型建立与检验  79-85
    4.1.4 结构分析  85-87
    4.1.5 小结  87
  4.2 胎盘屏障（placental barrier）模型  87-98
    4.2.1 数据来源  88-90
    4.2.2 分子描述符计算与预处理  90
    4.2.3 PLS 筛选变量结果  90-92
    4.2.4 PLS 回归模型  92-96
    4.2.5 小结  96-98
5 系统分析药物六类 ADME 活性参数模型  98-140
  5.1 数据来源  98-101
  5.2 分子描述符计算与预处理  101-102
  5.3 PLS 筛选优化变量集建模与验证  102
  5.4 六类 ADME 活性参数的 PLSR 模型  102-138
    5.4.1 人体小肠吸收模型  102-108
    5.4.2 口服生物利用度模型  108-114
    5.4.3 血浆蛋白结合率模型  114-120
    5.4.4 分布容积模型  120-126
    5.4.5 肾清除率模型  126-132
    5.4.6 半衰期模型  132-138
  5.5 小结  138-140
6 结论与展望  140-144
  6.1 结论  140-142
  6.2 展望  142-144
致谢  144-146
参考文献  146-158
附录  158
  A. 作者在攻读博士学位期间发表的论文  158

基于PLS变量筛选法的QSAR模型快速评价药物的ADME活性

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