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血管紧张素II 1型受体同源建模及其拮抗剂设计

作　者: 潘亚飞
导　师: 蒋玉仁
学　校: 中南大学
专　业: 化学工程与技术
关键词: 血管紧张素Ⅱ1型受体 组合法建模 含配体重建模 受体-配体复合物建模 分子对接 虚拟筛选 分子设计
分类号: R91
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


摘要：血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)拮抗剂是一类重要的抗高血压药物。由于AT1三维晶体结构未知,其同源建模对指导拮抗剂分子的理性设计尤为重要。现有研究中AT1与模板的序列一致性低于30%,此水平下常规建模技术得到的模型很难满足理性药物设计需求。因此,本文尝试从模板与建模技术两个方面,改进AT1同源建模,以期得到适于理性药物设计的模型。模板方面,选用最新发布的阿片受体类若干亚型,获得5个序列一致性均高于30%的模板。建模技术方面,最新提出的组合法、含配体重建模法及蛋白质-配体复合物建模法应用于AT1的同源建模均未见报道,因此本文拟采用以上三种方法构建受体模型：(1)由5个模板分别进行常规建模,所得模型通过片断分割、选择与连接,得到的组合模型结构合理性明显提高；(2)以5个常规模型为初始模型,与氯沙坦进行分子对接,通过含配体重建模实现氯沙坦与AT1之间的诱导契合,生成的5个最终模型与配体之间的空间契合度及相互作用力均明显改善；(3)现有的复合物建模法较强地依赖于模板配体与目标配体之间的结构相似性,而沙坦类化合物与所用模板配体的结构差异性较大,因此现有方法不能直接用于AT1的建模。鉴于此,本文提出一种新的建模技术——基于位点的预对接法,在建模前通过分子对接将目标配体放入模板受体形成杂化模板,由杂化模板通过诱导契合最终得到复合物模型,其中预对接的位点由模板受体中与目标受体活性位点在序列比对中相对应的若干残基构成。分别以氯沙坦、替米沙坦为目标配体,由5个不同模板得到的10个AT1-氯沙坦/替米沙坦复合物模型,结构合理区域残基比例均达97%以上,且在公认的Lys199、 His256、Val108等活性位点处均与配体发生相互作用。通过分子对接与虚拟筛选对10个复合物模型的可靠性进行研究,发现10个模型与替米沙坦、坎地沙坦及氯沙坦的对接分数均与生物活性数据一致,且在虚拟筛选数据库排名前10%中富集了81%的活性化合物,其中tel-m2达到100%。以tel-m2指导AT1拮抗剂的分子设计,得到一系列具潜在拮抗活性的化合物结构。

全文目录


摘要  4-5
Abstract  5-9
1 绪论  9-27
  1.1 AT1受体结构与功能简介  9-10
  1.2 非肽类AT1受体拮抗剂  10-20
    1.2.1 药物发现  10-12
    1.2.2 结构改造  12-19
    1.2.3 QSAR研究进展  19-20
  1.3 同源建模技术  20-24
    1.3.1 同源建模技术简介  20-21
    1.3.2 同源建模技术研究进展  21-24
  1.4 AT1受体同源建模研究现状  24-25
  1.5 研究背景、目的与意义  25-27
2 AT1受体的同源建模研究  27-48
  2.1 AT1受体的组合法建模  27-33
    2.1.1 单模板常规模型构建  27-31
    2.1.2 片断分割、选择与连接  31-33
    2.1.3 模型优化与结果分析  33
  2.2 AT1受体的含配体重建模  33-38
    2.2.1 MOE重建模应用程序探索  33-34
    2.2.2 含配体重建模研究  34-37
    2.2.3 重建模前后比较及结果分析  37-38
  2.3 AT1的受体-配体复合物建模  38-46
    2.3.1 现有方法适用性的探究  38-39
    2.3.2 方法改进——基于位点的预对接法  39
    2.3.3 预对接法进行AT1受体复合物建模  39-44
    2.3.4 预对接法与现有方法的比较  44-46
  2.4 本章小结  46-48
3 预对接法所得模型的可靠性研究  48-53
  3.1 研究方法  48-49
    3.1.1 分子对接  48
    3.1.2 虚拟筛选  48-49
  3.2 研究结果与分析  49-52
    3.2.1 分子对接结果  49-50
    3.2.2 虚拟筛选能力评价  50-52
  3.3 本章小结  52-53
4 新型AT1受体拮抗剂分子设计  53-62
  4.1 设计思路与方法  53-58
    4.1.1 生物电子等排体替换  53-55
    4.1.2 基于多片断搜索的局部修饰  55-57
    4.1.3 基于虚拟筛选的药物发现与拼合  57-58
  4.2 新型潜在AT1受体拮抗剂分子  58-61
  4.3 本章小结  61-62
5 结论与展望  62-64
参考文献  64-71
附录1  71-76
附录2  76-78
附录3  78-79
攻读学位期间主要的研究成果  79-80
致谢  80

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学
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