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联芳基手性催化剂的设计、合成及不对称催化反应研究

作　者: 李海龙
导　师: 赵洪武
学　校: 北京工业大学
专　业: 生物化学与分子生物学
关键词: 不对称催化 Aldol反应 Michael加成反应双功能催化剂轴手性不固定的联芳基
分类号: R914.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

催化不对称Aldol反应和Michael加成反应作为重要的碳-碳键形成反应，可以立体选择性的获得具有光学活性的产物，在具有不同生理活性的天然产物和手性药物的不对称合成中得到了广泛应用。有机化学家们基于各种催化机理设计与合成了各种结构类型的手性催化剂，用于催化不对称Aldol反应和Michael加成反应。其中双功能催化剂由于能同时活化不对称反应的两种底物，往往表现出较高的催化活性和立体选择性以及良好的底物普适性，因而备受关注和青睐。根据Lewis酸-Lewis碱双功能催化剂的设计思想，在本实验室已有的工作基础上，设计与合成了11个以含不固定手性轴的2,2’-联吡啶为支撑骨架，以光学纯的α-氨基酸为手性源的联吡啶手性配体。通过系统考察影响不对称诱导的各种因素，发现在水的存在下双功能催化剂1-Yb(OTf)3在芳醛和脂肪酮的分子间直接不对称Aldol反应中表现出较高的催化活性（产率最高达到89%）和立体选择性（dr值最高达到97:3，ee值最高达到91%）。通过控制实验和对配体1-Lewis酸络合物的核磁共振氢谱的分析，探讨了双功能催化剂的不对称诱导机理。根据Br nsted酸-Lewis碱双功能催化剂的设计思想，设计与合成了12个以光学纯的α-氨基酸为手性源，含不固定手性轴的联吡啶和联苯双功能有机小分子催化剂。通过系统优化反应条件，筛选出了两个具有较高催化活性和立体选择性的联芳基催化剂22和23。在催化剂23的作用下，醛或酮与硝基烯烃的分子间直接不对称Michael加成反应的产率最高达到99%，dr值最高达到99:1，ee值最高达到96%。根据控制实验和构效关系的研究结果，解释了联芳基催化剂22和23的双功能催化机制。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-8
第1章绪论  8-28
  1.1 不对称碳-碳键形成反应在生物活性分子合成中的应用  8-13
    1.1.1 不对称 Aldol 反应在生物活性分子合成中的应用  8-11
    1.1.2 不对称 Michael 加成反应在生物活性分子合成中的应用  11-13
  1.2 催化直接不对称 Aldol 反应进展  13-22
    1.2.1 手性金属络合物催化的直接不对称 Aldol 反应  13-15
    1.2.2 有机小分子催化剂催化的直接不对称 Aldol 反应  15-19
    1.2.3 手性金属 Lewis 酸-Lewis 碱催化剂催化的不对称 Aldol 反应  19-22
  1.3 催化直接不对称 Michael 加成反应进展  22-27
  1.4 本章小结  27-28
第2章联吡啶配体金属络合物催化的不对称 Aldol 反应  28-46
  2.1 课题的提出和设计  28-30
  2.2 联吡啶配体的设计与合成  30-35
    2.2.1 联吡啶配体的设计  30-31
    2.2.2 联吡啶配体的合成路线设计  31-32
    2.2.3 联吡啶配体的合成  32-35
  2.3 催化不对称 Aldol 反应的研究  35-45
    2.3.1 联吡啶配体的结构和反应温度对不对称 Aldol 反应的影响  35-36
    2.3.2 金属 Lewis 酸的种类及与配体的配比对不对称 Aldol 反应的影响  36-37
    2.3.3 水和催化剂的用量对不对称 Aldol 反应的影响  37-38
    2.3.4 溶剂对不对称 Aldol 反应的影响  38-39
    2.3.5 催化不对称 Aldol 反应的底物拓展  39-43
    2.3.6 催化不对称 Aldol 反应机理的初步探索  43-45
  2.4 本章小结  45-46
第3章联芳基有机催化剂催化的不对称 Michael 加成反应  46-64
  3.1 课题的提出和设计  46-47
  3.2 联芳基有机小分子催化剂的设计与合成  47-51
    3.2.1 联芳基有机小分子催化剂的设计  47-48
    3.2.2 联芳基有机小分子催化剂的合成路线设计  48-49
    3.2.3 联芳基有机小分子催化剂的合成  49-51
  3.3 催化不对称 Michael 加成反应的研究  51-63
    3.3.1 催化剂的结构对不对称 Michael 加成反应的影响  51-52
    3.3.2 质子酸的用量和种类对不对称 Michael 加成反应的影响  52-55
    3.3.3 水对不对称 Michael 加成反应的影响  55
    3.3.4 溶剂对不对称 Michael 加成反应的影响  55-56
    3.3.5 不对称 Michael 加成反应的底物拓展  56-62
    3.3.6 不对称 Michael 加成反应机理的初步探索  62-63
  3.4 本章小结  63-64
第4章实验部分  64-92
  4.1 仪器和试剂  64
  4.2 联芳基手性配体和催化剂的合成与表征  64-78
    4.2.1 联吡啶手性配体的合成与表征  64-73
    4.2.2 联芳基小分子催化剂的的合成与表征  73-78
  4.3 催化不对称 Aldol 反应  78-84
    4.3.1 不对称 Aldol 反应消旋体的制备  78
    4.3.2 催化不对称 Aldol 反应的通法  78-79
    4.3.3 不对称 Aldol 反应产物的结构表征与液相分析数据  79-83
    4.3.4 手性配体 1 和金属络合物的制备  83-84
  4.4 催化不对称 Michael 加成反应  84-90
    4.4.1 硝基烯烃的制备  84
    4.4.2 不对称 Michael 加成反应消旋体的制备  84-85
    4.4.3 催化不对称 Michael 加成反应的通法  85
    4.4.4 不对称 Michael 加成反应产物的结构表征与液相分析数据  85-90
  4.5 本章小结  90-92
结论  92-94
参考文献  94-104
附录  104-122
攻读硕士学位期间所发表的学术论文  122-124
致谢  124

联芳基手性催化剂的设计、合成及不对称催化反应研究

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