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人P-糖蛋白构象转换的靶向分子动力学模拟
作 者: 常姗燕
导 师: 孙彦
学 校: 天津大学
专 业: 生物化工
关键词: 人P-糖蛋白 癌症 多药耐药性 同源建模 靶向分子动力学模拟
分类号: R73-361
类 型: 硕士论文
年 份: 2012年
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内容摘要
人P-糖蛋白(P-gp)的过量表达是使人类癌细胞产生多药耐药性的主要原因,P-gp通过构象转换将细胞内的抗癌药物转运到胞外,从而使化疗失败。因此研究P-gp的构象转换具有重要学术意义和应用价值。本文首先利用同源建模方法构建了人P-gp的三维结构,然后利用靶向分子动力学模拟方法从原子和分子角度解析了P-gp构象转换的作用机理。首先以小鼠P-gp的X射线晶体结构为模板,利用Modeller软件初步构建了100个开口向内的人P-gp的三维结构模型。然后使用molpdf、DOPE和GA341三种打分函数进行筛选得到1个三维结构模型。最后采用拉式构象图对该模型进行评估。结果表明,该模型整体优于文献报导的模型,为后续采用分子动力学模拟法研究人P-gp的构象变化提供了可靠的初始结构。基于全原子力场和分子动力学模拟软件,建立了开口向内和开口向外的膜蛋白质复合体系,且分别对其进行能量最小化和平衡计算以得到完全平衡体系,为分子动力学模拟提供必备的基础。以人P-gp的开口向内的三维结构为初始构象,开口向外的为靶向构象,利用靶向分子动力学模拟研究了人P-gp在膜环境中的构象转换过程。结果表明,在整个构象转换过程中, NBDs间在x和y方向上同时发生了相对运动,促使NBD闭合的过程中发生构象调整以形成正确的ATP结合口袋,NBDs的运动会引起TMD的细胞内末端的关键残基片段(KSs)间产生相对运动,且KSs在y方向的相对运动通过α-螺旋传导至TMD另一末端,从而使人P-gp的构象向外打开。配合常规MD模拟方法,对开口向内和开口向外的膜蛋白质复合体系进行研究,以分析TMD的KSs与NBDs间相互作用。借助于能量分析,探讨了TMDs与NBDs界面的作用网络,发现开口向外体系的作用网络较为复杂,且有利于稳定该体系下的构象。并考察了TMDs与NBDs界面的关键残基对,结果表明,NBDs的x-环对于人P-gp构象变化起关键作用,且E159-R467与D800-R1110、V908-R467与I265-R1110、以及S909-R467与A266-R1110是3对非常保守的关键残基作用对有助于维持NBDs与TMDs间的结合作用。
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全文目录
摘要 3-4 ABSTRACT 4-7 第一章 文献综述 7-22 1.1 前言 7 1.2 人 P-糖蛋白 7-14 1.2.1 人 P-糖蛋白的正常生理功能 8 1.2.2 人 P-糖蛋白与多药耐药性之间的关系 8-9 1.2.3 人 P-糖蛋白的结构 9-12 1.2.4 人 P-gp 的构象转换 12-14 1.3 同源建模 14-17 1.3.1 同源建模的原理和方法 15-16 1.3.2 P-糖蛋白的同源建模 16-17 1.4 分子动力学模拟 17-20 1.4.1 分子动力学模拟的原理及方法 17-18 1.4.2 靶向分子动力学模拟 18-19 1.4.3 分子动力学模拟在人 P-糖蛋白研究中的应用 19-20 1.5 本文的研究目的和内容 20-22 第二章 人 P-糖蛋白的同源建模 22-39 2.1 引言 22-23 2.2 同源建模的基本过程 23-28 2.2.1 选择模板 23 2.2.2 序列比对 23-24 2.2.3 模型初步构建及优化 24-25 2.2.4 模型选择 25 2.2.5 模型评估 25-28 2.3 结果与讨论 28-38 2.3.1 选择模板 28-29 2.3.2 序列比对 29-31 2.3.3 模板初步构建及优化 31 2.3.4 模型选择 31-34 2.3.5 模型评估 34-38 2.4 小结 38-39 第三章 P-糖蛋白膜蛋白质复合体系的构建 39-53 3.1 引言 39-40 3.2 体系构建方法 40-45 3.2.1 初步构建膜蛋白质复合体系 40-43 3.2.2 能量最小化和平衡过程 43 3.2.3 模拟参数设置 43-44 3.2.4 分析方法 44-45 3.3 结果与讨论 45-52 3.3.1 初步构建的膜蛋白质复合体系 45-46 3.3.2 能量最小化和平衡过程 46-52 3.4 小结 52-53 第四章 人 P-糖蛋白构象转换的靶向分子动力学模拟 53-79 4.1 引言 53-54 4.2 模拟系统与方法 54-56 4.2.1 分子动力学模拟过程 54-55 4.2.2 模拟参数设置 55 4.2.3 数据分析 55-56 4.3 结果与讨论 56-78 4.3.1 确定靶向 MD 模拟的最佳参数 57-60 4.3.2 对比初始构象和靶向构象 60-62 4.3.3 两个 NBD 之间的相对运动 62-67 4.3.4 TMD 的细胞内末端的相对运动 67-72 4.3.5 TMD 沿 y 方向打开 72-74 4.3.6 NBD 与 TMD 的界面 74-78 4.4 小结 78-79 第五章 结论与展望 79-81 5.1 结论 79-80 5.2 创新点 80 5.3 展望 80-81 参考文献 81-85 致谢 85
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