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Snx10通过对APP在胞内转运的调节影响Aβ的产生

作　者: 何雨菁
导　师: 马琪林；张云武
学　校: 厦门大学
专　业: 神经病学
关键词: SNX10 阿尔茨海默病 APP BCL-2 LC-3
分类号: R749.16
类　型: 硕士论文
年　份: 2014年
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内容摘要

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease, AD)是一种年龄相关性的神经退行性病变,其最主要的病理特征之一是病人大脑中有大量β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)聚集形成的老年样斑。Aβ是由β淀粉样蛋白前体蛋白(β amyloid precursor protein, APP)经β分泌酶以及γ分泌酶依次水解后而产生。APP还可经过α分泌酶切割,产生一种具有神经保护功能的sAPPα。APP在细胞内的转运会影响其切割途径。许多研究发现APP在细胞膜上主要被α分泌酶进行切割,而α分泌酶对APP的切割则大多存在内体和TGN等酸性的细胞器中。因此,APP在细胞内的定位及转运的不同,很大程度上影响了Aβ的产生和疾病过程。Sorting nexing10(snx10)属于SNX家族成员,在细胞中主要实行分拣转运蛋白的功能。经前人研究,在细胞中高表达SNX10可以诱导出巨大囊泡结构,机制尚不清楚,且SNX10主要定位在Rab5阳性的早期内涵体上,并诱导晚期内涵体生成,说明SNX10通过一定的机制,加速了细胞由早期与晚期内涵体的正向转变。本研究中,我们发现细胞高表达SNX10会引起Aβ含量增加,为了研究其中机制,我们继续检测了APP的蛋白水平,发现其蛋白表达量上升,且经过α分泌酶切割的产物sAPPα增加,而对β分泌酶、γ分泌酶的表达没有影响,提示SNX10通过增加APP的量而增加Aβ的水平,并且SNX10通过影响APP的降解,达到增加APP的目的；在我们的研究中,我们同时发现SNX10能够促进拮抗凋亡蛋白BCL-2的降低,以及自噬相关蛋白LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ的酯化增加,而这两种蛋白均与AD的发生有一定的相关性。总而言之,我们的实验结果显示了SNX10可以改变APP的表达量,并调节APP在细胞内的转运,通过促进细胞凋亡及自噬,对AD的发生中有一定的作用。而对于阐明SNX10在AD的促进及其细胞与分子致病机制,则有待进一步更深入的研究,其也将拥有重要的科学意义和广泛的应用前景。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-7
英文縮略词  7-8
目录  8-10
Table of contents  10-12
第一章前言  12-25
  1 阿尔茨海默病  12-15
    1.1 阿尔茨海默病概述  12
    1.2 AD的主要病理学特征  12-14
    1.3 阿尔兹海默病的发病机制  14-15
  2 APP及其三种分泌酶  15-18
    2.1 APP的转运及其功能  15-17
    2.2 α分泌酶  17
    2.3 β分泌酶  17
    2.4 γ分泌酶  17-18
  3 BCL-2及其家族蛋白  18-20
    3.1 BCL-2家族蛋白及其主要成员  18-19
    3.2 BCL-2家族蛋白的相互作用  19
    3.3 BCL-2与AD的关系  19-20
  4 自噬的发生及LC-3  20-21
    4.1 LC-3蛋白在自噬发生中的作用  20-21
    4.2 自噬的发生与AD的相关性  21
  5 SNX10及SNX家族蛋白的研究进展  21-23
    5.1 SNX家族蛋白的结构及功能  21-22
    5.2 SNX家族蛋白与AD的关系  22
    5.3 SNX10蛋白及其与疾病的关系  22-23
  6 本论文研究的内容与意义  23-25
第二章材料与方法  25-37
  1 材料  25-29
  2 主要仪器  29-30
  3 实验方法  30-37
第三章结果与分析  37-48
  1 过表达snx10引起Aβ水平增加  37-39
  2 过表达snx10可通过影响APP的降解,达到增加APP的蛋白水平  39-41
  3 snx10不影响γ-分泌酶的活性及γ-分泌酶组分的蛋白水平  41-43
  4 SNX10对BACE1的蛋白水平没有影响  43
  5 snx10增加sAPPα蛋白水平  43-45
  6 过表达snx10降低BCL-2蛋白水平  45-46
  7 过表达snx10促进LC-3Ⅰ向LC-3Ⅱ酯化增加  46-48
第四章讨论与展望  48-50
参考文献  50-59
致谢  59

Snx10通过对APP在胞内转运的调节影响Aβ的产生

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