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乙肝DNA疫苗联合佐剂的免疫效果评价及抗H7N9流感病毒新策略的研究

作　者: 谢晓平
导　师: 王宾
学　校: 中国农业大学
专　业: 微生物学
关键词: 佐剂乙肝DNA疫苗杀伤性CD8~+T细胞 IL-17A H7N9
分类号: R511.7
类　型: 博士论文
年　份: 2014年
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内容摘要

感染性疾病一直严重威胁着人类的健康和公共卫生的安全,已知60%以上的感染性疾病都是由病毒感染所引起的,而我国是乙肝重灾区,将近9.3%的人口是乙肝病毒携带者,每年有近20万人死于HBV感染相关的疾病。2013年3月突如其来的H7N9禽流感病毒已造成超过419人感染,其中约127人死亡,严重威胁着人们的生命安全和社会的安定。但是目前我们对病毒感染性疾病的预防和治疗尚缺乏有效的应对办法,因此研发安全有效的防治措施具有非常重要的意义。由于DNA疫苗可以同时激活体液免疫和细胞免疫反应,因此被广泛应用于慢性乙肝等病毒感染性疾病的治疗,但在临床研究过程中发现DNA疫苗在大动物和人体内引起的免疫反应相对较弱。本实验室之前的研究发现临床上正在应用的两种小分子药物：西咪替丁和吡喹酮可以通过不同的方式增强乙肝DNA疫苗的治疗效果,本研究主要探讨西咪替丁联合吡喹酮是否可以产生协同效果进一步增强乙肝DNA疫苗的治疗效果。结果显示,西咪替丁联合吡喹酮作为乙肝DNA疫苗的佐剂可以显著降低体内CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞的数量和功能,从而增强乙肝DNA疫苗所诱导的抗原特异性CD8+T细胞的杀伤功能,进一步研究发现CD8+T细胞主要通过分泌IFN-y和IL-17A来发挥其杀伤作用,在HBsAg转基因小鼠模型中进一步证明了其治疗效果。鉴于这两种药物的既往临床安全性,有望作为乙肝DNA疫苗的候选佐剂。IL-17是一种主要由Th17细胞分泌的新型细胞因子,被认为是连接固有免疫和适应性免疫反应的桥梁,而且在多种自主免疫性疾病(如银屑病、炎症性肠炎、多发性硬化症和类风湿性关节炎等)的发病过程中起到非常重要的作用。之前研究发现如果体内的IL-17A缺失后,小鼠对流感病毒的易感性明显增强,伴随着小鼠的体重和存活率下降,表明IL-17A在病毒感染过程中具有非常重要的作用。本研究通过检测不同流感病毒感染后患者血清中各种细胞因子的变化水平,我们发现血清中IL-17A的浓度越高,流感患者的病情相对较轻,预示着IL-17A可能参与到流感病毒感染的过程中并起到保护性的效果。在小鼠H7N9流感病毒的攻毒模型基础上,我们进一步证明IL-17A可以促进体内细胞因子IFN-γ的表达,从而抑制流感病毒的复制,降低肺部的病毒载量,增强小鼠抵抗H7N9禽流感病毒感染的能力。而且IL-17A在体外同样能够促进人外周血中的CD8+T细胞分泌IFN-γ的能力。本研究结果为研发基于IL-17A的新型抗H7N9禽流感病毒感染策略提供了新思路。

乙肝DNA疫苗联合佐剂的免疫效果评价及抗H7N9流感病毒新策略的研究

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