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银杏内酯B脑靶向前药的设计、合成及性质研究

作 者: 周小健
导 师: 惠爱玲
学 校: 合肥工业大学
专 业: 农产品加工及贮藏工程
关键词: 银杏内酯B 前药 脑靶向 化学传递系统 1,4-二氢吡啶
分类号: R284.3
类 型: 硕士论文
年 份: 2012年
下 载: 7次
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内容摘要


银杏内酯B(GB)用于缺血性脑血管疾病治疗,疗效显著。但由于血脑屏障存在,其脑部靶向性有待进一步提高。在实验室前期研究工作基础上,本文开展基于化学传递系统(CDS)的GB脑靶向前药设计合成及性质研究工作,主要研究结果如下:1.基于GB结构及CDS载体分析,以1,4二氢吡啶、1,4-二氢喹啉等为载体设计18种GB的酯类前药。2.借助计算软件对设计的18种前药及GB进行脂水分配系数(1ogP)及脑血浓度比(BB)的预测,logP和BB是影响脑靶向性的两个重要参数。综合考虑数值结果、稳定性及后续研究等因素,最终选择G-10、G-02为待合成目标物,这两个均为1,4二氢吡啶载体连接的GB酯类脑靶向前药,区别在于吡啶环的N原子上分别连接-CH2COOCH3或-CH3。3.以GB和烟酸为起始原料,各自经过酯化、成盐、还原三步反应,并通过对反应溶剂、温度、反应物摩尔比等因素的优化,最终确定前药G-02及G-10的合成方法,它们的结构经过1H-NMR及IR证实。4.对合成前药G-02及G-10进行化学氧化性研究,结果表明:在AgN03和30%H202两种氧化剂作用下,G-02和G-10均有较好的氧化性,以H202溶液中的氧化性更强,t1/2分别为38.5min和17.7min;在两种氧化剂作用下,前药G-10的氧化性均强于G-02,提示其脑内靶向传递能力较优。5.研究前药G-02及G-10在缓冲液中的稳定性,结果表明:G-02和G-10在pH5.8和7.4中均有一定的稳定性,以pH7.4中的稳定性更高,可能是因为在酸性pH条件下1,4二氢吡啶载体发生了水合作用;在pH5.8及7.4下,G-10的稳定性明显高于G-02,这可能与G-10的吡啶环N原子上连接吸电子羰基增加其稳定性有关。6.考察了前药G-10在生物介质中的稳定性,结果表明:G-10在80%的小鼠血浆中的稳定性要明显高于它在20%的小鼠脑匀浆中的稳定性,这提示G-10有足够时间从血液转运至脑部,并在脑部较快速氧化,从而实现脑靶向传递性能。

全文目录


摘要  5-6
ABSTRACT  6-8
致谢  8-13
第一章 前言  13-21
  1.1 课题来源  13
  1.2 课题的研究目的与意义  13-14
  1.3 国内外研究现状  14-19
    1.3.1 银杏内酯B的药理作用  14-15
    1.3.2 银杏内酯B的结构修饰  15-16
    1.3.3 脑靶向前药  16-19
  1.4 研究内容  19-21
第二章 银杏内酯B脑靶向前药设计  21-32
  2.1 GB脑靶向前药结构设计  21-28
  2.2 结构筛选  28-31
  2.3 本章小结  31-32
第三章 银杏内酯B前药的合成与结构鉴定  32-44
  3.1 前药合成路线设计  32-34
    3.1.1 G-02的合成路线设计  32-33
    3.1.2 G-10的合成路线设计  33-34
  3.2 实验仪器与试剂  34-35
    3.2.1 主要实验仪器  34-35
    3.2.2 试剂  35
  3.3 前药G-02及G-10合成方法  35-40
    3.3.1 前药G-02的合成条件确定  35-39
    3.3.2 前药G-10合成条件的确定  39-40
  3.4 GB前药的结构鉴定  40-43
    3.4.1 (Ⅱ-a)结构鉴定  40-41
    3.4.2 前药G-02的结构鉴定  41-42
    3.4.3 前药G-10结构鉴定  42-43
  3.5 本章小结  43-44
第四章 银杏内酯B前药的性质研究  44-52
  4.1 主要仪器与试剂  44-45
    4.1.1 主要仪器设备  44
    4.1.2 实验材料与试剂  44-45
  4.2 化学氧化性研究  45-47
    4.2.1 实验方法  45-46
    4.2.2 结果与讨论  46-47
  4.3 缓冲液中的稳定性研究  47-49
    4.3.1 实验方法  47
    4.3.2 结果与讨论  47-49
  4.4 生物介质中的体外稳定性研究  49-51
    4.4.1 实验方法  49
    4.4.2 结果与讨论  49-51
  4.5 本章小结  51-52
第五章 结论与展望  52-53
  5.1 结论  52
  5.2 展望  52-53
参考文献  53-58
攻读硕士期间发表的论文  58

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中图分类: > 医药、卫生 > 中国医学 > 中药学 > 中药化学 > 有效成分的化学合成
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