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太赫兹谱技术在药物分析中的应用

作　者: 赵容娇
导　师: 李璟
学　校: 中国计量学院
专　业: 检测技术与自动化装置
关键词: 太赫兹光谱 THz-TDS 同分异构体夫定类药物量子化学计算
分类号: O657.3
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

太赫兹(Terahertz，THz)波是指频率在0.1～10THz(1THz=1012Hz)范围内的电磁波，该频率范围内物质的THz谱包含了分子的构型、构象等信息，对应着分子间的振动模式、声子模式和晶格振动，而很多药物都在太赫兹波段存在着特定指纹峰。本文利用THz-TDS技术对同分异构体类药物和夫定类药物进行了测量，得到了它们在THz波段的指纹特征，可以根据其光谱特性对药物进行种类辨识和含量检测；利用量子化学计算软件对药物单分子结构和晶体结构进行了模拟，从理论上解释了特征峰产生的原因；建立了固体药物的吸收系数与药物中各组分含量的数学模型，并成功地利用回归模型对混合物药物进行了定量分析。本文完成的主要工作和创新点如下：(1)同分异构体分为立体异构和构造异构两大类，本文研究了立体异构中最典型的手性药物和构造异构中位置异构的药物。利用太赫兹时域光谱技术研究了手性药物福多司坦和萘普生，以及二羟基苯甲酸(DHBA)的4种位置异构体，得到了它们的吸收谱。结果发现，左旋(L)-福多司坦与消旋(DL)-福多司坦，萘普生对映体与其消旋体，以及DHBA的4种异构体在THz波段都有特征吸收峰，且差异明显，可以作为它们的识别依据。此外，还对福多司坦胶囊成品药进行了测量，结果表明胶囊药的吸收谱与L-福多司坦的吸收谱基本一致，而与DL-福多司坦有很大差异。(2)利用太赫兹时域光谱技术研究了四种夫定类药物在太赫兹波段的光谱特性，得到了它们的吸收谱和折射率谱。实验表明，每种药物都存在着不同的特征频谱响应，研究结果可以作为夫定类药物识别的依据，为建立药物分子的指纹谱库及深入分析药物分子的构型、构象等提供了实验依据，本研究对检测夫定类药物物质有一定的参考意义。(3)利用Gaussian03量子化学软件完成了对福多司坦、萘普生、DHBA及夫定类药物的理论计算，得到了它们的单分子模拟光谱，并对每个特征吸收峰的振动模式进行了归属。此外，还借助于CRYSTAL09量子化学软件完成了四种夫定类药物晶体结构的理论计算，并以齐多夫定为例，与单分子模拟进行了详细的对比。晶体模拟计算结果与实验结果吻合得更好，表明物质的吸收峰主要是由分子间和分子内的振动模式共同作用引起的。(4)完成了对拉米夫定和齐多夫定混合物药物的定量分析。测量获得了混合物药物在0.2~2.0THz的吸收谱，根据混合物吸收系数与浓度间的线性关系，建立了吸收系数与质量浓度的一元线性和偏最小二乘回归模型，结果发现偏最小二乘获得了更好的结果，且测量精度优于目前相关文献报道的结果。其中回归得到的相关系数为0.9994，预测值的均方根为1.0861%。

全文目录

致谢  5-6
摘要  6-8
Abstract  8-13
图清单  13-14
表清单  14-15
1 绪论  15-20
  1.1 研究背景及意义  15
  1.2 传统测量技术研究现状及难点  15-16
  1.3 太赫兹波技术的发展历史及现状  16-18
    1.3.1 太赫兹谱技术在药物定性分析方面的应用  16-17
    1.3.2 太赫兹谱技术在药物定量分析方面的应用  17-18
  1.4 本文研究内容和结构安排  18-20
2 太赫兹时域光谱技术  20-31
  2.1 引言  20
  2.2 太赫兹时域光谱检测技术  20
  2.3 实验装置  20-21
  2.4 样品制备及注意事项  21-23
    2.4.1 实验样品制备  21-22
    2.4.2 样品制备的注意事项  22-23
  2.5 数据处理方法  23-30
    2.5.1 信号时间窗口的截取  23-25
    2.5.2 样品参数的提取模型  25-29
    2.5.3 有效频率计算  29-30
  2.6 小结  30-31
3 基于 THz-TDS 系统的同分异构体类药物分析  31-38
  3.1 手性药物的分析  31-35
    3.1.1 样品信息  31-32
    3.1.2 实验结果与分析  32-35
  3.2 位置异构体的分析  35-37
    3.2.1 DHBA 简介  36
    3.2.2 实验结果及分析  36-37
  3.3 小结  37-38
4 基于 THz-TDS 系统夫定类药物的分析  38-42
  4.1 四种夫定类药物的样品信息  38-39
  4.2 实验结果与分析  39-41
  4.3 小结  41-42
5 太赫兹谱的理论解析  42-57
  5.1 量子化学在 THz 光谱模拟中的应用  42-43
  5.2 量子化学计算  43-50
    5.2.1 计算方法  43-44
    5.2.2 基组的选择  44
    5.2.3 量子化学计算步骤  44-46
    5.2.4 单分子模拟计算  46-50
  5.3 夫定类药物的 THz 吸收光谱理论模拟  50-56
    5.3.1 晶体的模拟光谱  51-52
    5.3.2 量子化学计算的结构分析  52-55
    5.3.3 量子化学计算的频率分析  55
    5.3.4 吸收峰振动模式归属  55-56
  5.4 小结  56-57
6 基于太赫兹波谱的夫定类药物的定量分析  57-63
  6.1 引言  57
  6.2 建模方法介绍  57-58
    6.2.1 一元线性回归  57-58
    6.2.2 线性偏最小二乘  58
  6.3 模型评价函数  58-59
  6.4 定量分析结果  59-60
    6.4.1 样品信息  59
    6.4.2 样品的 THz 光谱  59-60
  6.5 样品的定量分析  60-62
    6.5.1 基于一元线性回归的定量分析  60-61
    6.5.2 基于线性偏最小二乘回归的定量分析  61-62
  6.6 小结  62-63
7 总结和展望  63-66
  7.1 总结  63-64
  7.2 展望  64-66
参考文献  66-73
作者简介  73

太赫兹谱技术在药物分析中的应用

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