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苯并咪唑类抗乙肝病毒抑制剂的研究

作　者: 姚佳萍
导　师: 吕伟
学　校: 华东师范大学
专　业: 有机化学
关键词: 乙型肝炎病毒苯并咪唑衍生物抗乙肝病毒活性
分类号: O626.23
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
下　载: 33次
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内容摘要

在全球前十位疾病死因中,乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)感染已占第7位。据世界卫生组织(WHO)报道,全球60亿人口中约1/2的人生活在HBV高流行区,约有3.5～4亿的慢性乙肝患者,全世界每年有75万人死于HBV感染引起的疾病。对于慢性乙型肝炎的治疗,最根本的措施是抗病毒。目前,临床上抗HBV药物主要以干扰素、核苷类似物等药物为主,但是它们对于相当一部分的患者治疗作用有限,甚至出现严重的副作用,所以临床上仍然迫切需要新的抗病毒药物问世。本课题组在前两年已对此课题进行了一部分研究,研究结果显示苯并咪唑类化合物具有较高的抗病毒活性,但是由于已合成的化合物——脂溶性强但水溶性差的性质,在做体内活性时发现它们在体内不吸收(即生物活性差)。于是本文在其基础上进行了进一步的探索,通过不同部位的结构改造合成系列化合物,探讨不同结构(或官能团)对其活性有何影响,希望可以找到一种化合物以改变原生物活性差这一不利因素。论文的第一部分,我们从化合物库中筛选出具有较好的生物活性的化合物MT-1,即1-(4-硝基苯磺酸基)-2-[2-(吡啶-2-基)]-1H-苯并咪唑(IC50<1.37μMand SI>131.8)作为先导化合物,通过对其四个区域进行的结构改造,得到了一批活性较好,细胞毒性较低的新型苯并咪唑类抗乙肝病毒衍生物,其中化合物活性数据最优为(IC50<0.41μM and SI>81.2)。从研究中发现,苯并咪唑类衍生物对抗乙肝病毒具有较好的活性,并且我们通过查阅文献发现有报道杂环取代的2-噻唑-苯并咪唑类化合物就有良好的抗丙肝病毒活性,但是却没有相关文献报道其抗乙肝病毒活性。于是本论文的第二部分中,我们设计并合成了两种结构类型的噻唑类新型苯并咪唑衍生物并对它们进行了抗乙肝病毒活性研究。通过研究,我们发现多个具有较低细胞毒性的化合物(IC50=1.1～6.1μM),并且它们都显示出较低的细胞毒性(CC50>33.3or>100μM)。总体而言,这些新型的苯并咪唑类衍生物在体外显示出了较好的抗乙肝病毒活性和较低的细胞毒性,并且这类化合物合成路线简单,具有进一步研究的前景。

全文目录

摘要  6-7
Abstract  7-10
第一章前言  10-22
  第一节乙型肝炎病毒简介  10-15
  第二节抗乙肝病毒药物的研究介绍  15-22
第二章吡啶-苯并咪唑类化合物的合成及构效关系研究  22-37
  第一节研究背景  22-24
  第二节吡啶类苯并咪唑衍生物的合成及构效关系研究  24-36
  第三节本章小结  36-37
第三章噻唑-苯并咪唑类化合物的合成及构效关系研究  37-46
  第一节研究背景  37-38
  第二节噻唑类苯并咪唑衍生物的合成及构效关系研究  38-45
  第三节本章小结  45-46
第四章实验部分  46-68
  第一节化学实验部分  46-66
  第二节生物学测试实验部分  66-68
参考文献  68-71
致谢  71-72
附录Ⅰ (发表文章)  72-73
附录Ⅱ (典型化合物的谱图)  73-108

苯并咪唑类抗乙肝病毒抑制剂的研究

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