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水溶性多糖和难溶性药物的Click化学

作　者: 董晓东
导　师: 万江陵
学　校: 湖北中医药大学
专　业: 药物化学
关键词: 水溶性多糖难溶性药物 Click化学
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

Click化学由于具有高效,条件温和,产率高,产物易纯化等优点,应用越来越广泛。在Click化学中,Cu(Ⅰ)催化的端基炔和叠氮化合物的1,3-偶极环加成反应是最重要的一类反应。水溶性多糖来源广泛,可在体内环境中顺利降解,同时对身体脏器没有任何负担,是一种绿色无害的药用材料,比如右旋糖苷(Dex)。药物的溶解性是影响一个药物临床应用的一个重要因素,很多药物就是因为水溶性差而使得其应用受到严重限制,所以改善难溶性药物的水溶性就至关重要,例如紫杉醇(PTX)。本论文水溶性多糖高分子载体采用自制的水溶性改性淀粉(WMS)作为载体平台,选用紫杉醇作为药物模型,采用Click化学作为研究方法,主要进行了以下工作：1.对水溶性改性淀粉(WMS)进行叠氮化修饰,通过溴乙酸作为连接臂将叠氮基团连接到水溶性改性淀粉的分子结构上。通过IR图谱对产物结构进行了鉴定,确认叠氮基已连接到水溶性改性淀粉的分子上,产率82.6%。2.对紫杉醇进行端炔基修饰,通过将丙炔酸同紫杉醇的次2-OH酯化,将端炔基连接到紫杉醇的分子结构中。通过IR图谱,紫外图谱,核磁共振氢谱对产物结构进行鉴定,确认端炔基已连接到紫杉醇的分子上,产率53.2%。3.将叠氮化修饰的水溶性改性淀粉和端炔基修饰的紫杉醇,通过Cu(Ⅰ)催化发生1,3-偶极环加成反应生成三氮唑五元环,水溶性改性淀粉和紫杉醇通过三氮唑五元环连接臂偶联,制备了紫杉醇的水溶性改性淀粉的高分子前药(WMS-PTX)。通过核磁共振氢谱,紫外图谱,对WMS-PTX结构进行鉴定,确认三氮唑五元环的形成,及WMS-PTX的成功制备,产率51.2%。4.考察了制备的高分子前药的载药量和水溶性。根据核磁共振氢谱得出的相关数据,利用公式MS=(I7.2-8.0/16)/(I4.4-5.7/3),求出紫杉醇的摩尔取代度MS约为1.8%,粗略得出高分子前药的载药量在2%以上。在26℃下,通过分次加水法测定了制备的紫杉醇高分子前药的水溶性,结果表明该前药的溶解度>100mg/ml.相当于紫杉醇在水中溶解度增加了至少8000倍,增溶效果明显。

全文目录

摘要  5-7
Abstract  7-9
文中部分简称缩略表  9-10
1. 绪论  10-24
  1.1 引言  10-11
  1.2 Click化学的反应类型以及在药物开发中的研究进展  11-13
  1.3 水溶性多糖的药学研究进展  13-15
  1.4 难溶性药物增溶技术的研究进展  15-18
  1.5 水洛性多糖水溶性改性淀粉和难溶性药物紫杉醇增溶技术的研究进展  18-20
  1.6 本课题的研究现状和目的、研究内容  20-24
2. 水溶性改性淀粉的叠氮化修饰  24-32
  2.1 引言  24
  2.2 合成路线  24-25
  2.3 实验仪器和试剂  25-26
  2.4 实验部分  26-28
  2.5 结果及讨论  28-31
  2.6 本章小结  31-32
3. 紫杉醇(PTX)的端基炔基化  32-43
  3.1 引言  32-34
  3.2 合成路线  34
  3.3 实验仪器和试剂  34-36
  3.4 实验部分  36-39
  3.5 结果与讨论  39-41
  3.6 本章小结  41-43
4. 水溶性改性淀粉的叠氮衍生物同紫杉醇的丙炔酸酯的Click化学  43-48
  4.1 引言  43-44
  4.2 合成路线  44
  4.3 实验仪器和试剂  44-45
  4.4 实验部分  45-46
  4.5 结果与讨论  46-47
  4.6 本章小结  47-48
5. 紫杉醇的水溶性改性淀粉高分子前药的载药量计算和水溶性测定  48-51
  5.1 引言  48
  5.2 载药量的计算  48-49
  5.3 紫杉醇高分子前药的水溶性测定  49
  5.4 本章小结  49-51
6. 结语  51-53
  6.1 全文总结  51-52
  6.2 展望  52-53
参考文献  53-60
附录  60-68
致谢  68

水溶性多糖和难溶性药物的Click化学

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