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甘氨酸诱导NMDA受体电流的双向可塑性及其机制

作 者: 季昉
导 师: 陆巍
学 校: 南京医科大学
专 业: 神经生物学
关键词: 甘氨酸受体 NMDA受体 NMDA受体介导的长时程增强(LTPNMDA) NMDA受体介导的长时程抑制(LTDNMDA) 突触可塑性
分类号: R96
类 型: 硕士论文
年 份: 2012年
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内容摘要


突触可塑性是指在发生了活动经历后,突触传递效能会相应的产生的改变。这被认为是学习和记忆的重要细胞机制。长时程增强(Long-term potentiation, LTP)和长时程减弱(Long-term depression,LTD)是至今被研究得最多的突触可塑性的形式。在中枢神经系统,许多氨基酸可以被称为兴奋性或抑制性神经递质,其中被研究得比较多的是谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸。在成年动物脑内,谷氨酸是主要的兴奋性神经递质,而γ-氨基丁酸和甘氨酸是主要的抑制性神经递质,同时,在海马中,甘氨酸也是离子型谷氨酸受体亚型N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体的共激动剂,在谷氨酸能突触传递中也起重要作用。在海马中,甘氨酸有2个结合位点,一个是抑制性甘氨酸受体,被称为甘氨酸受体结合位点,参与抑制性神经传递,该位点被士的宁(Strychnine)特异性阻断,又被称为士的宁敏感的甘氨酸受体;另一个是兴奋性谷氨酸受体亚型NMDA受体上的共激活位点,被称为NMDA受体结合位点,该位点不被士的宁阻断,又被称为士的宁不敏感的甘氨酸受体,参与兴奋性神经传递。这两个结合位点在病理和生理的过程中都发挥了重要的作用[1]。NMDA受体并非简单地锁定于突触后致密区(Postsynaptic density, PSD),相反,NMDA受体在突触后膜的数目能够快速改变,即能根据神经元的活动状态在垂直方向上从胞浆内插入或撤离突触膜,这可能是一种突触功能动态调节的机制。NMDA受体在突触内外分布不均匀,其中,含有NR2A亚基的NMDA受体大多定位于突触位点,且相对稳定;而含有NR2B亚基的NMDA受体大多有较强的运动活性。之前,我们实验室发现,在海马脑片上,低浓度甘氨酸(0.6mM)可以通过激活NMDA受体从而诱导AMPA受体的长时程增强(LTP)。而高浓度甘氨酸(1.5mM)通过激活甘氨酸受体继而激活NMDA受体进而产生D,L-α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸(D,L-α-amino-3-hydroxy--5-methyl-4-isoxazolepropionic acid,AMPA)受体的LTD[2]。这提示了甘氨酸可以对NMDA受体进行调节。但是甘氨酸调节NMDA受体的具体机制目前尚未清楚。而且关于NMDA受体本身介导的长时程增强(NMDA long-term potential,LTPNMDA)或长时程抑制(NMDA long-term depression, LTDNMDA)的机制也鲜有文章介绍。因此我们感兴趣的是,在甘氨酸诱导之后,NMDAR是否也介导产生LTPNMDA及LTDNMDA,它的机制又是怎样的。在本论文中,我们运用全细胞膜片钳技术探讨了大鼠海马脑片上Schaffer侧支-CA1区突触部位NMDAR介导的LTP/LTD的受体转运和表达机制,并且用免疫荧光的方法进行验证。我们的工作发现,对于海马脑片CA1区神经元的兴奋性突触后反应,无论是外源性给予还是内源性释放的甘氨酸都能诱导持续的剂量依赖的改变。较低浓度的甘氨酸(0.6mM)诱导LTPNMDA,而在较高浓度(1.5mM)时却能够诱导NMDA受体介导的。之后,我们发现,甘氨酸受体(GlyR)和NMDA受体在LTPNMDA及LTDNMDA诱导中发挥了重要的作用:LTPNMDA需要NMDA受体被诱导激活,而甘氨酸受体和NMDA受体在LTDNMDA都起了至关重要的作用。在甘氨酸诱导的LTPNMDA过程中伴随着NMDA受体的插入上膜。与之相反,甘氨酸诱导的LTDNMDA过程中伴随着NMDA受体的内化。值得注意的是甘氨酸受体的内化是通过两种途径产生的,一种是之前已经报道的通过NMDA受体上的甘氨酸结合位点产生的[3],另一种通过激动甘氨酸受体之后再调节NMDA受体产生的。最后我们发现了,甘氨酸诱导的LTPNMDA是通过和蛋白激酶C(Protein kinase C,PKC)途径产生的,而LTDNMDA主要是由于包含NR2B亚基的NMDA受体内化所产生的。本研究结果提示,无论是外源性还是内源性甘氨酸的使用都能精确调节NMDA受体在突触后的功能,并深入研究了其分子机制,这可能具有十分重要的生理、病理和临床意义。之前我们实验室的工作发现了甘氨酸诱导AMPA受体双向可塑性,并建立了甘氨酸化学性诱导可塑性的模型。我们的工作还完善了这一模型,发现甘氨酸同时还可以诱导NMDA的双向可塑性。这为研究可塑性中,NMDA受体的变化会怎样调控AMPA受体的变化这一重大问题提供了新的途径。

全文目录


摘要  6-9
ABSTRACT  9-12
引言  12-14
材料和方法  14-21
结果  21-38
讨论  38-42
总结  42-43
参考文献  43-52
综述  52-69
  参考文献  61-69
附录  69-70
在读期间发表或完成的论文  70-71
致谢  71

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