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儿童重症肌无力血清学分型的临床和动物实验研究

作 者: 李文辉
导 师: 陈超;周水珍;宋义清
学 校: 复旦大学
专 业: 儿科学
关键词: 儿童 重症肌无力(MG) 血清阳性重症肌无力(SPMG) 血清阴性重症肌无力(SNMG) 乙酰胆碱受体抗体(AchRab) 抗突触前膜受体抗体(PsmRab) 抗连接素抗体(Titinab) 实验性自身免疫性重症肌无力动物模型(EAMG) 被动转移 糖皮质激素
分类号: R746.1
类 型: 博士论文
年 份: 2007年
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内容摘要


第一部分儿童重症肌无力血清学分型的临床研究目的:根据血清学对儿童重症肌无力(MG)分型,进行血清阳性重症肌无力(SPMG)和血清阴性重症肌无力(SNMG)临床相关问题的比较分析;在儿童MG中进行临床以及乙酰胆碱受体抗体(AchRab)、抗突触前膜受体抗体(PsmRab)和抗连接素抗体(Titinab)的随访,研究AchRab的变迁与临床状态之间的关系。方法:将我院2002年1月至2006年10月神经科病房收治的81例MG患儿进行自身抗体的检测,按血清型分型进行临床特征之间的比较(包括性别、临床分型、胸腺改变和重复电刺激阳性率)以及PsmRab、Titinab阳性率的比较。对儿童MG进行临床随访,比较不同血清学分型的复发和反复率;在临床状态发生改变时进行自身抗体的随访,了解儿童MG中自身抗体的变迁率以及不同临床状态下AchRab的变迁。结果:(1)一般情况:纳入研究的81例儿童MG中男41例,女40例,男女比为1:0.98;发病年龄中位数为3.03岁;就诊时病程平均为19.1±34.0月;Ⅰ型患儿63例,Ⅱ型患儿18例;2例女性患儿同时合并甲状腺功能亢进;2例有MG家族史。(2)SPMG和SNMG的比较:81例MG患儿中SPMG36例,SNMG45例:①AchRab、PsmRab和Titinab阳性率分别为44.4%、43.2%和21.7%。②Titinab阳性患儿无胸腺瘤的影像学依据。③SPMG和SNMG的性别、临床分型、胸腺影像学结果以及重复电刺激结果比较显示差异无统计学意义(P=0.585、1.000、0.783、0.162);SPMG和SNMG的发病年龄比较差异有统计学意义(P<0.05),SPMG的发病年龄要早于SNMG;SPMG中的PsmRab和Titinab阳性率明显高于SNMG中阳性率,差异有统计学意义(P=0.000、0.003)。(3)随访结果:①临床随访:32例随访病例中有8例患儿出现了复发,8例患儿出现了反复,SPMG和SNMG的复发和反复率比较差异无统计学意义(P=0.154);②自身抗体随访:AchRab、PsmRab和Titinab变迁率分别为25.0%、25.0%和19.2%;③AchRab变迁同临床状态之间的关系:伴随着病情缓解以及治疗结束时AchRab由阳性转变为阴性以及在病情反复时AchRab由阴性转变为阳性;在疾病缓解治疗结束时AchRab由阴性转变为阳性以及病情反复时AchRab由阳性转变为阴性,AchRab变迁不能代表临床状态的改变。结论:(1)近年来我院住院MG病例有增多趋势;本组MG患儿发病年龄小,主要集中于幼儿阶段;男女比例相当。(2)本组患儿中以SNMG居多,SPMG和SNMG的临床特征(包括性别、临床分型、胸部影像学以及重复电刺激结果)无差异,但SPMG的发病年龄同SNMG的发病年龄比较差异有统计学意义,SPMG的发病要早于SNMG。(3)多次进行AchRab检测、改进AchRab的检测技术,可能有助于正确进行血清学分型来指导临床。(4)本组患儿中PsmRab和Titinab同AchRab具有一定的相关性,Titinab阳性率明显低于成人且缺乏同胸腺瘤的关联。(5)不同血清学分型患儿在糖皮质激素治疗1年后都有复发,表明复发同糖皮质激素疗程问题值得探究。第二部分儿童重症肌无力血清学分型的动物实验研究目的:实验一通过儿童MG中初发MG(SNMG和SPMG)的血清被动转移小鼠,进行SPMG和SNMG血清被动转移动物模型的比较以及其发病机制的探讨;在实验一的基础上,实验二通过将糖皮质激素治疗不同时期的缓解MG的血清被动转移小鼠,进行糖皮质激素疗程问题的探讨。方法:(1)分组:选择43只健康、雌性、8周龄、清洁级C57BL/6小鼠,分为初发MG血清转移组(SPMG和SNMG)、糖皮质激素治疗MG缓解组(疗程3月、疗程6月和疗程12月)以及对照组(非MG和空白)。包括实验一分组:SPMG血清转移组、SNMG血清转移组、非MG对照血清转移组以及空白对照组;实验二分组:初发MG血清转移组、糖皮质激素治疗3月组、糖皮质激素治疗6月组、糖皮质激素治疗12月组、非MG对照血清转移组以及空白对照组。(2)实验方法:各组血清转移组将血清注射入小鼠腹腔0.5ml/天,连续7天;而空白对照组为相同条件下饲养7天。(3)观察指标:比较各组小鼠肌无力表现、肌电生理重复电刺激后衰减值,观察光镜下应用α-BGT-HRP定位突触后膜上AchR分布的变化以及电镜下突触结构的变化。结果:(1)实验一结果:①肌无力观察结果:与对照组小鼠相比,实验组小鼠包括(SPMG血清转移组和SNMG血清转移组)表现明显肌无力,主要为Ⅱ级和Ⅲ级改变。各组肌无力分级比较中,SPMG转移造模组、SNMG转移造模组分别同非MG对照血清转移组以及空白对照组比较显示差异有统计学意义(P<0.01),非MG对照血清转移组与空白对照组比较显示差异无统计学意义(P=0.05),SPMG转移造模组与SNMG转移造模组比较显示差异无统计学意义(P=0.297)。②重复电刺激检查结果:对照组小鼠无衰减反应,SPMG血清转移组和SNMG血清转移组呈阳性衰减反应的88.9%和100%。各组重复电刺激衰减值比较中,SPMG转移造模组、SNMG转移造模组分别与非MG对照血清转移组以及空白对照组比较显示差异有统计学意义(P<0.01),非MG对照血清转移组与空白对照组比较显示差异无统计学意义(P=0.997),SPMG转移造模组与SNMG转移造模组比较显示差异无统计学意义(P=0.911)。③光镜观察结果:空白对照组和非MG对照血清转移组中均显示棕黄色的AchR阳性沉积物以完整连续的细线条的形式锚在肌膜上,SPMG和SNMG血清转移造模小鼠的肌肉标本中棕黄色的AchR阳性沉积物变细,颜色变浅且棕黄色线条断断续续。④电镜观察结果:空白对照组和非MG对照血清转移组中突触结构(包括突触前膜、突触间隙以及突触后膜上的皱褶数量和形态)均正常,SPMG和SNMG患儿血清转移造模小鼠的肌肉标本中均可以见到突触结构的改变(包括突触间隙增宽,突触后膜上皱褶减少)以及突触前膜结构基本正常。(2)实验二结果:①肌无力观察结果:各组肌无力分级比较分析中,随着糖皮质激素治疗时间的延长,造模后小鼠的肌无力逐渐减轻;实验组小鼠分别与对照组小鼠比较显示差异有统计学意义(P<0.05);对照组小鼠组间比较显示差异无统计学意义(P=0.05);实验组小鼠组间两两比较显示差异无统计学意义(P>0.05)。②重复电刺激检查结果:随着糖皮质激素治疗时间的延长,造模后小鼠的衰减值的下降;衰减值比较分析中,实验组小鼠分别与对照组小鼠比较显示差异有统计学意义(P<0.05);对照组小鼠组间比较显示差异无统计学意义(P=-0.449);实验组小鼠组间两两比较显示差异无统计学意义(P>0.05)。③光镜观察结果:对照组中显示棕黄色的AchR阳性沉积物以完整连续的细线条的形式锚在肌膜上;实验组的各组肌肉标本表现为不同程度地棕黄色的AchR阳性沉积物变细、颜色变浅且沉积的线条断断续续。④电镜观察结果:对照组中突触前膜、突触间隙、突触后膜结构正常;而实验组各组中的标本中均可以见到不同程度的突触结构的改变(突触后膜上皱褶减少、变短)。结论:(1)雌性、8周龄的C57BL/6小鼠是建立被动转移血清的EAMG的易感动物。(2)儿童SPMG和SNMG血清被动转移后均能造成EAMG,且两组EAMG的肌无力和重复电刺激后衰减程度无差异,病理改变均为突触后膜上AchR的破坏。(3)儿童MG中SNMG的发病可能是由于直接和间接的对AchR的破坏导致的,关于SNMG血清中存在的对AchR间接破坏的致病因子将是我们进一步研究的方向。(4)儿童MG中糖皮质激素起到了重要的治疗作用,但是经过长疗程治疗的患儿血清转移至小鼠体内仍然能够产生EAMG,表明儿童MG可能仍需要长疗程的糖皮质激素治疗。

全文目录


英文缩略词  4-5
中文摘要  5-9
英文摘要  9-13
前言  13-16
第一部分 儿童重症肌无力血清学分型的临床研究  16-28
  对象和方法  16-19
  结果  19-24
  讨论  24-27
  小结  27-28
第二部分 儿童重症肌无力血清学分型的动物实验研究  28-49
  材料和方法  28-34
  结果  34-44
  讨论  44-48
  小结  48-49
参考文献  49-58
全文总结  58-59
综述(1) 重症肌无力免疫机制的研究进展  59-66
综述(2) TNF-α和IL-10在重症肌无力以及其动物模型中的作用  66-72
致谢  72-73
附录  73-74

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中图分类: > 医药、卫生 > 神经病学与精神病学 > 神经病学 > 神经肌肉疾病 > 重症肌无力
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