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CYP2C19基因多态性对雷贝拉唑、奥美拉唑药代动力学和药效学影响的研究

作　者: 胡咏梅
导　师: 许建明
学　校: 安徽医科大学
专　业: 老年医学
关键词: CYP2C19 基因多态性雷贝拉唑奥美拉唑药代动力学药效学高效液相色谱(HPLC) 吸收
分类号: R96
类　型: 博士论文
年　份: 2005年
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内容摘要

研究背景细胞色素P450 2C19（Cytochrome P450 2C19,CYP2C19）是CYP450超家族的一种同工酶。其酶缺陷在东方人中高达15%～23%,成为其酶代谢底物产生药物效应个体差异和种族差异的主要原因,是药物代谢酶分子遗传药理学研究领域中最为关注的靶目标之一。在中国汉族人群中,CYP2C19基因突变的类型主要是CYP2C19_m1和CYP2C19_m2两型。由遗传决定的CYP2C19底物的代谢多态性在人群中有两种表型,称为强代谢型和弱代谢型。质子泵抑制剂（Proton Pump Inhibitors,PPIs）代谢大多经肝脏CYP3A4和CYP2C19,只是各自所占的比例不同。其中,奥美拉唑在肝脏中主要经CYP2C19和CYP3A4代谢。目前,一般认为,奥美拉唑的药动学和药效学与CYP2C19基因型显著相关。雷贝拉唑主要经非酶代谢途径降解,形成硫醚复合物,CYP2C19和CYP3A4参与的比例很小。因而认为,CYP2C19基因多态性对雷贝拉唑代谢的影响较小。目前有关中国人群中奥美拉唑和雷贝拉唑的药代动力学和药效学的研究报道不多,尤其缺乏CYP2C19基因多态性对雷贝拉唑药动和药效学影响的临床实验资料。鉴于CYP2C19弱代谢型在中国人群中发生率较高,因而非常有必要在中国人群中比较研究CYP2C19基因多态性对奥美拉唑和雷贝拉唑药动和药效学的影响,有助于临床合理应用不同的PPIs。影响奥美拉唑和雷贝拉唑药动学主要的因素除了CYP2C19基因多态性,而且药动学其他过程如吸收,分布和排泄等因素亦可能影响药代动力学特征。其中,吸收是口服药物进入人体的第一步,对药动学有较重要影响。目前,国内外对雷贝拉唑的动物离体和在体试验以及CaCo-2细胞中的摄取特征报道很少,还不清楚雷贝拉唑在小肠各个肠段的吸收情况,以及是否是P糖蛋白的底物和抑制剂等。目的在中国汉族健康志愿者中,研究CYP2C19基因多态性分布对雷贝拉唑和奥

全文目录

一、英文缩略词表  5-6
二、中文摘要  6-10
三、英文摘要  10-14
四、CYP2C19 基因多态性对雷贝拉唑、奥美拉唑药代动力学和药效学影响的研究  14-73
  1 前言  14-16
  2 材料与方法  16-26
    2.1 试剂与材料  16-17
    2.2 主要试验仪器  17-18
    2.3 CYP2C19基因型分析试验方法  18-21
      2.3.1 检测对象  18
      2.3.2 全血基因组DNA的提取及纯度测定  18-19
      2.3.3 CYP2C19_(m1)目的基因的扩增  19-20
      2.3.4 CYP2C19_(m2)目的基因的扩增  20-21
    2.4 雷贝拉唑和奥美拉唑的药代动力学和药效学试验方法  21-24
      2.4.1 试验对象  21
      2.4.2 雷贝拉唑血药浓度测定方法  21-22
      2.4.3 奥美拉唑血药浓度测定方法  22-23
      2.4.4 24h胃内pH值测定方法  23
      2.4.5 雷贝拉唑和奥美拉唑的药代动力学和药效学试验方法及流程  23-24
    2.5 雷贝拉唑的吸收试验方法  24-26
      2.5.1 雷贝拉唑在大鼠中的吸收试验方法  24-26
        2.5.1.1 试验动物  24
        2.5.1.2 大鼠离体雷贝拉唑吸收试验  24-25
        2.5.1.3 大鼠在体雷贝拉唑吸收试验  25-26
      2.5.2 雷贝拉唑在CaCO-2细胞中的摄取动力学试验方法  26
  3 数据的处理与分析  26-27
  4 结果  27-51
    4.1 CYP2C19基因型检测结果及其基因多态性分布情况  27-29
    4.2 PPIs血药浓度的测定方法评价  29-34
      4.2.1 雷贝拉唑血药浓度的测定方法评价  29-31
      4.2.2 奥美拉唑血药浓度的测定方法评价  31-34
    4.3 CYP2C19基因多态性与雷贝拉唑药动学和药效学试验结果  34-39
      4.3.1 CYP2C19基因型与雷贝拉唑的药代动力学  34-37
      4.3.2 CYP2C19基因型与雷贝拉唑的抑酸效果  37-39
    4.4 CYP2C19基因多态性与奥美拉唑药动学和药效学试验结果  39-44
      4.4.1 CYP2C19基因型与奥美拉唑的药代动力学  39-42
      4.4.2 CYP2C19基因型与奥美拉唑的抑酸效果  42-44
    4.5 雷贝拉唑和奥美拉唑抑酸效果的比较  44-45
    4.6 试验中受试者情况  45-46
    4.7 雷贝拉唑吸收试验结果  46-51
      4.7.1 离体吸收试验结果  46-48
      4.7.2 在体吸收试验结果  48-49
      4.7.3 CaCo-2细胞吸收试验结果  49-51
  5 讨论  51-61
  6 结论  61-62
  7 创新点及其社会效益  62-63
  8 存在的问题及其进一步研究的设想  63-64
  参考文献  64-73
五、附录  73-75
六、致谢  75-76
七、综述  76-107

CYP2C19基因多态性对雷贝拉唑、奥美拉唑药代动力学和药效学影响的研究

内容摘要

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