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虚拟心脏解剖及电生理数学建模

作　者: 张宇
导　师: 夏灵
学　校: 浙江大学
专　业: 生物医学工程
关键词: 虚拟心脏 电生理 数学建模 并行计算
分类号: R318
类　型: 博士论文
年　份: 2009年
下　载: 524次
引　用: 5次
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内容摘要


虚拟心脏建模仿真工作是对心脏结构和功能的模拟，集电生理学、动力学、血液流体力学以及神经、生化控制于一身的极其复杂的综合系统，是一项难度和复杂度极高的技术工作。目前，心脏生理病理学家大多从细胞、基因、蛋白、分子等微观层次来研究心脏机理，实验反映出来的大多是单细胞或局部的特性，不能很好地阐明从微观病理变化如何演变成整体心脏的异常，而临床心脏学家则更多地关注整体心脏的宏观综合表现特征，对病症微观起源较少深究，对于病因复杂的心脏病诊治很大程度上依靠经验决断。连接心脏微观宏观研究的有效手段之一就是虚拟心脏模型，基于虚拟心脏模型我们可以非常方便地研究心肌微观生理病理变化是如何发展成整体心脏的宏观变化，而且是定量的，从而有助于提高心脏病的诊治水平和创新药物的开发。近些年生物医学工程领域和其它学科快速发展，出现了很多新方法、新理论，将这些成果引入心脏建模领域，会帮助我们建立更为复杂和完善的虚拟心脏模型，深入认识心血管系统的运动规律和本质，从而朝着建立复合虚拟心脏仿真模型的最终目标深入下去，推动虚拟心脏建模正逆问题研究的进一步发展。本文以虚拟心脏解剖结构数学建模和虚拟心脏电生理数学建模为研究方向，在原有浙江大学第一代LFX虚拟心脏模型基础之上，综合应用虚拟人技术、图像处理、信号处理、并行计算、三维科学可视化等技术手段，尝试求解虚拟心脏建模中关键的生物计算问题，建立了代表国际先进水平的Cardiome-CN虚拟心脏电生理数学模型。在若干性能指标上领先于国际同类模型，对推动Cardiome计划相关技术的向前发展具有重要影响力。其中基于细胞离子通道和双域模型方程的超大计算量心肌兴奋传播并行算法的实现，对其它大型生物计算技术的发展也具有一定的借鉴作用。本文主要工作和研究成果包括：(1)基于医学影像数据、生理标本数据、虚拟人数据建立了虚拟心脏解剖结构数据库，包含兔子、犬、人体等心脏解剖模型样本。其中以人体心脏模型为例，数据结构空间分辨率为0．33mm，包含了完整的心房、心室结构。对心室壁分层、心肌纤维旋向设定、传导通路设定、组织功能分类定义等虚拟心脏解剖结构建模的关键问题进行了研究，并给出了解决方案。针对各模型建立了相应的计算、可视化网格。这是国际上目前结构完整、精度高，且包含完整心肌纤维旋向和电传导通路信息的人体心脏解剖结构模型之一。(2)基于心肌细胞离子通道水平的实验数据，开创性的建立了国内首个犬、人体心肌细胞动作电位模型库。其中包含了起搏细胞、心房肌细胞、心室肌细胞等多样性、特异性的模型定义。模型还包含了完整的钙循环以及兴奋收缩耦联机制。针对细胞模型的计算和分析方法进行了深入研究，首次提出了使用非标准有限差分方法(NSFD)和DVODE算子来加速细胞模型的运算速度。总结扩展了心肌细胞模型静态和动态的分析方法，丰富了模型研究的手段。并应用细胞模型针对心力衰竭、短QT综合症、Brugada综合症等相关疾病进行了初步的探索研究。(3)基于MPI和OPENMP并行计算协议库，设计并实现了基于双域模型模拟的各向异性的心肌兴奋传播并行算法，实现了离子通道细胞模型和双域模型兴奋扩散方程的耦合，建立了从一维结构模型到三维解剖模型的各种层次的传导模型，仿真了正常心脏组织的兴奋传导时序，并对折返性心律失常的兴奋传导机制进行了模型研究。其中并行扩散算法属国际先进水平，国内虚拟器官建模领域还没有类似的研究工作。(4)构建了基于真实人体心脏解剖生理结构，具有仿真心肌缺血、多种心律失常、基因变异类离子通道疾病等功能的达到国际领先和先进水平的Cardiome-CN虚拟人体心脏模型。(5)基于美国虚拟人断层数据，构建了真实完整的男性和女性人体躯干结构模型。使用Cardiome-CN虚拟心脏模型，模拟了心电场分布，计算了体表电位、心电图和心电向量图。未来虚拟心脏模型具有很大的应用潜力，不仅仅在生物医学领域，还可以为临床服务，包括介入治疗，为病人定制个体化的心脏信息数据库等等。特别是对于临床需求迫切的房颤、室颤等心律失常疾病的诊断和导管介入消融治疗技术的提升具有直接的应用价值。虽然目前还无法针对个体案例进行实时重建，但随着计算能力的提高，基于病人个体化定制的虚拟心脏模型辅助治疗必将成为现实。

全文目录


致谢  7-9
摘要  9-11
ABSTRACT  11-14
目次  14-21
第1章 绪论  21-33
  1.1 什么是虚拟心脏模型?  21-24
    1.1.1 心肌细胞模型  21-22
    1.1.2 组织模型  22-24
    1.1.3 心电场模型  24
  1.2 为什么要建立虚拟心脏?  24-27
    1.2.1 为什么要"数学建模"?  25
    1.2.2 The Physiome Project  25-26
    1.2.3 虚拟心脏有什么用途?  26-27
      1.2.3.1 用于科研  26
      1.2.3.2 用于药物和仪器开发  26-27
      1.2.3.3 用于社会  27
  1.3 怎样建立虚拟心脏模型?  27-28
    1.3.1 机制、视图和模型  27
    1.3.2 我们需要"数学"  27-28
    1.3.3 我们离不开"计算"  28
  1.4 选题及意义  28-30
    1.4.1 虚拟心脏解剖结构数学建模  29
    1.4.2 虚拟心脏电生理学建模  29-30
    1.4.3 虚拟心脏仿真关键计算技术研究  30
  1.5 本文构成及目标  30-33
第2章 心脏解剖学基础  33-49
  引言  33
  2.1 心脏的位置和外形  33
  2.2 心包  33-35
  2.3 心腔的形态结构  35-39
    2.3.1 右心房  35
    2.3.2 左心房  35-36
    2.3.3 右心室  36
    2.3.4 左心室  36-37
    2.3.5 心脏的间隔  37-38
    2.3.6 心脏的纤维支架结构  38-39
  2.4 心壁的构造  39-41
    2.4.1 心内膜和心外膜  39
    2.4.2 心肌层  39-41
    2.4.3 心肌纤维旋向  41
  2.5 心脏传导系统  41-48
    2.5.1 窦房结  42
    2.5.2 房内传导束  42-44
    2.5.3 房室结  44
    2.5.4 室内传导束  44-48
      2.5.4.1 房室束  44-45
      2.5.4.2 左束支  45
      2.5.4.3 右束支  45
      2.5.4.4 Purkinje纤维网  45-48
  2.6 本章小结  48-49
第3章 心脏解剖结构的数学建模  49-95
  引言  49-50
  3.1 心脏解剖结构数学模型的发展  50-51
  3.2 心脏解剖结构数据源  51-61
    3.2.1 医学成像系统  51-58
    3.2.2 数字虚拟人工程  58-60
    3.2.3 生理组织标本  60-61
      3.2.3.1 材料与方法  60
      3.2.3.2 数据采集  60-61
  3.3 心脏解剖结构数学模型建立的基本方法  61-69
    3.3.1 图像处理  62-63
      3.3.1.1 图像预处理  62
      3.3.1.2 图像分割  62-63
      3.3.1.3 目标分类  63
    3.3.2 手动处理  63-65
    3.3.3 软件辅助处理  65-69
      3.3.3.1 Simpleware  65-66
      3.3.3.2 Mimics  66
      3.3.3.3 Amira  66-69
  3.4 构建虚拟心脏解剖结构关键问题研究  69-84
    3.4.1 构建虚拟心脏层状结构  69-71
    3.4.2 构建虚拟心脏纤维旋向  71-75
      3.4.2.1 心肌纤维旋向的表达  71
      3.4.2.2 心肌纤维旋向的测量  71-73
      3.4.2.3 心肌纤维旋向的构建方法  73-75
    3.4.3 构建虚拟心脏兴奋传导系统  75-81
      3.4.3.1 传导组织分类  76
      3.4.3.2 窦房结和房室结  76-79
      3.4.3.3 房间束和室间束  79-81
      3.4.3.4 普肯野纤维网  81
    3.4.4 构建虚拟心脏计算网格  81-84
      3.4.4.1 面网格  81-82
      3.4.4.2 体网格  82-84
  3.5 虚拟心脏解剖结构模型集  84-93
    3.5.1 基于DTMIR数据的犬心脏解剖结构数学建模  84-88
      3.5.1.1 数据结构描述  84-85
      3.5.1.2 处理步骤  85
      3.5.1.3 重建结果可视化  85-88
    3.5.2 基于VHP数据的人体心脏解剖结构数学建模  88-90
      3.5.2.1 数据结构描述  88
      3.5.2.2 处理步骤  88
      3.5.2.3 重建结果的可视化  88-90
    3.5.3 基于生理标本的人体心脏解剖结构数学建模  90-93
      3.5.3.1 数据结构描述  90
      3.5.3.2 处理步骤  90-93
      3.5.3.3 重建结果的可视化  93
  3.6 本章小结  93-95
第4章 心脏电生理基础  95-117
  引言  95
  4.1 心脏电生理标测系统  95-102
    4.1.1 实验标测系统  95-96
      4.1.1.1 膜片钳  95-96
      4.1.1. 2 光学标测  96
    4.1.2 临床标测系统  96-102
      4.1.2.1 体表电位标测系统  96
      4.1.2.2 心腔内心电图标测系统  96-97
      4.1.2.3 心内电解剖标测  97-99
      4.1.2.4 非接触式心内标测  99-100
      4.1.2.5 心外膜标测  100-102
  4.2 心肌细胞电生理特性  102-110
    4.2.1 离子扩散  102-103
      4.2.1.1 Fick扩散定律  102-103
      4.2.1.2 Nernst电位  103
    4.2.2 细胞膜的电特性  103-106
      4.2.2.1 离子通道的基本结构和功能  104
      4.2.2.2 钠通道电流  104-105
      4.2.2.3 钾通道电流  105
      4.2.2.4 钙通道电流  105
      4.2.2.5 氯通道电流  105
      4.2.2.7 交换电流  105-106
      4.2.2.8 泵电流  106
    4.2.3 细胞跨膜电位  106-109
      4.2.3.1 静息电位  106
      4.2.3.2 动作电位  106-108
      4.2.3.3 不应期  108-109
    4.2.4 兴奋收缩偶联  109-110
    4.2.5 缝隙连接  110
  4.3 心肌组织电生理特异性  110-115
    4.3.1 起搏细胞的自律性  110-112
      4.3.1.1 窦房结  110-112
    4.3.2 心房的电生理  112
      4.3.2.1 心房肌细胞电生理特异性  112
      4.3.2.2 心房的电兴奋传导  112
    4.3.3 心室的电生理  112-115
      4.3.3.1 心室肌细胞电生理特异性  112-115
      4.3.3.2 心室的电兴奋传导  115
  4.4 本章小结  115-117
第5章 心肌细胞电生理数学建模  117-181
  引言  117
  5.1 心肌细胞膜电特性数学建模  117-121
    5.1.1 膜电路模型  118
    5.1.2 膜平衡电位模型  118
    5.1.3 离子通道门控机制模型  118-119
    5.1.4 离子通道电流模型  119-120
    5.1.5 离子泵电流模型  120-121
    5.1.6 离子交换电流模型  121
    5.1.7 离子浓度  121
  5.2 心肌细胞兴奋收缩耦联机制数学建模  121-123
  5.3 心肌细胞动作电位数学建模  123-151
    5.3.1 Hodgkin-Huxley数学模型  123-124
    5.3.2 心肌细胞动作电位模型的发展  124-127
      5.3.2.1 早期的心肌细胞模型(1960-1988)  124-125
      5.3.2.2 详细的心肌细胞模型(1989-2008)  125-126
      5.3.2.3 第一代和第二代细胞模型的差异  126
      5.3.2.4 确定性、随机性和马尔科夫模型  126-127
    5.3.3 心肌细胞动作电位数学模型的构建方法  127-136
      5.3.3.1 确定细胞模型参数  129-130
      5.3.3.2 选取实验数据分析  130-131
      5.3.3.3 针对门控参数拟合  131-132
      5.3.3.4 再现通道电流属性  132-133
      5.3.3.5 整合的钙循环模型  133-135
      5.3.3.6 细胞离子浓度求解  135
      5.3.3.7 细胞跨膜电位求解  135
      5.3.3.8 模型参数动态调整  135-136
    5.3.4 心脏起搏细胞数学建模  136-140
    5.3.5 心房肌细胞数学建模  140-147
      5.3.5.1 犬心房肌细胞建模  140-145
      5.3.5.2 人心房肌细胞建模  145-147
    5.3.6 心室肌细胞数学建模  147-151
  5.4 心肌细胞模型计算方法  151-158
    5.4.1 数值计算方法  152-157
      5.4.1.1 常微分方程组求解方法  153-155
      5.4.1.2 精度与效率分析  155-157
    5.4.2 心肌细胞模型工具包  157-158
      5.4.2.1 免费工具  157-158
      5.4.2.2 商业工具  158
  5.5 心肌细胞模型分析方法  158-162
    5.5.1 静态分析方法  158-160
    5.5.2 动态分析方法  160-162
  5.6 疾病相关的心肌细胞模型研究  162-179
    5.6.1 短QT综合症  162-170
      5.6.1.1 引言  162
      5.6.1.2 方法  162-164
      5.6.1.3 结果  164-170
      5.6.1.4 讨论  170
    5.6.2 Brugada综合症  170-179
      5.6.2.1 引言  170-171
      5.6.2.2 方法  171-175
      5.6.2.3 结果  175-179
      5.6.2.4 讨论  179
  5.7 本章小结  179-181
第6章 心脏电兴奋传导数学建模  181-235
  引言  181
  6.1 心电兴奋传导数学建模  181-190
    6.1.1 细胞自动机的规则传导模型  181-182
    6.1.2 简化的反应扩散兴奋传导模型  182-184
    6.1.3 兴奋扩散方程  184-190
      6.1.3.1 双域模型  184-187
      6.1.3.2 单域模型  187
      6.1.3.3 纤维旋向  187-189
      6.1.3.4 边界条件  189-190
  6.2 兴奋传导模型的数值分析  190-199
    6.2.1 问题分析  190-191
    6.2.2 离散定义  191-195
    6.2.3 时间积分  195-198
    6.2.4 求解流程  198-199
  6.3 兴奋传导模型的并行计算  199-212
    6.3.1 并行化策略  200-202
      6.3.1.1 问题分解  200
      6.3.1.2 硬件体系结构  200-202
    6.3.2 并行编程模型  202-203
      6.3.2.1 OpenMP共享存储模型  202
      6.3.2.2 MPI消息传递模型  202-203
      6.3.2.3 MPI和OpenMP杂合模型  203
    6.3.3 并行算法设计  203-204
      6.3.3.1 区域分解  203-204
      6.3.3.2 数据结构  204
    6.3.4 并行程序设计  204-208
      6.3.4.1 并行程序中的剖分  204-206
      6.3.4.2 并行程序中的通讯  206-207
      6.3.4.3 并行程序中的同步  207
      6.3.4.4 并行程序中的I/O  207-208
    6.3.5 并行程序性能分析指标  208-211
      6.3.5.1 运行时间  208
      6.3.5.2 并行度  208-209
      6.3.5.3 加速比  209
      6.3.5.4 可扩展性  209-210
      6.3.5.5 并行机有效利用率  210
      6.3.5.6 并行效率  210-211
    6.3.6 兴奋传导并行性能分析  211-212
  6.4 兴奋传导模型分析方法  212-225
    6.4.1 一维传导模型  212-215
      6.4.1.1 传导速度  213-215
      6.4.1.2 易感窗  215
    6.4.2 二维传导模型  215-221
      6.4.2.1 平面兴奋波  216-217
      6.4.2.2 各向异性的兴奋传导  217
      6.4.2.3 心室层状结构兴奋传导  217-219
      6.4.2.4 右心房解剖结构兴奋传导  219-221
    6.4.3 三维传导模型  221-225
      6.4.3.1 人心房兴奋传导模型  221-224
      6.4.3.2 犬心室兴奋传导模型  224-225
  6.5 折返性心律失常兴奋传导机制研究  225-233
    6.5.1 折返性心律失常  225-227
    6.5.2 折返性心律失常的机制  227-229
    6.5.3 折返性心律失常的诱因  229-231
      6.5.3.1 房速和室速  229-230
      6.5.3.2 房颤和室颤  230-231
    6.5.4 模型仿真折返波  231-233
      6.5.4.1 折返波的诱发  231-232
      6.5.4.2 折返波的漂移  232-233
  6.6 本章小结  233-235
第7章 Cardiome-CN宏观心脏电生理建模部分结果演示  235-241
第8章 总结与展望  241-247
  8.1 论文工作总结  241-242
  8.2 论文工作的主要创新点及贡献  242-243
  8.3 后续研究工作展望  243-247
参考文献  247-265
附录 作者简历  265-267
附录 作者攻读博士学位期间完成的有关论文  267-268

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