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脑红蛋白通过激活蛋白激酶B信号途径减轻阿尔茨海默病样Tau蛋白过度磷酸化

作 者: 陈立铭
导 师: 王建枝
学 校: 华中科技大学
专 业: 病理学与病理生理学
关键词: 脑红蛋白 阿尔茨海默病 Tau 磷酸化 糖原合酶激酶3β 蛋白激酶B
分类号: R749.16
类 型: 博士论文
年 份: 2011年
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内容摘要


背景:脑红蛋白(Neuroglobin, Ngb)是2000年由德国学者T. Burmester等发现的血红素携氧呼吸蛋白家族新成员,该发现打破了携氧蛋白只存在于血液和肌肉中的传统概念。由于Ngb主要分布在中枢(包括皮质,海马,丘脑,下丘脑等)和外周神经系统(脊髓,视网膜),故命名为脑红蛋白。阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病,在老龄化社会中AD带来严重的社会和家庭负担。AD的特征性脑病变分别是以β-淀粉肽(p-amyloid, Aβ)沉积形成的老年斑和过度磷酸化Tau蛋白形成的神经原纤维缠结(Neurofibrillary tangle, NFT)。最近国外的研究报道,Ngb可保护神经元免于Aβ的损伤作用。然而,Ngb是否影响Tau蛋白磷酸化尚未见报道。目的:探讨Ngb是否与Tau蛋白磷酸化水平相关,过表达Ngb是否能够减轻Tau蛋白磷酸化并阐述其机制。方法:本实验采用免疫印迹(Western blotting)技术和免疫荧光双标技术检测AD样转基因鼠脑中Ngb表达水平和Tau蛋白磷酸化水平以及它们的共定位。在细胞水平利用质粒转染技术在HEK293/Tau细胞中过表达Ngb,然后免疫印迹和免疫荧光双标检测Tau蛋白磷酸化水平以及与Tau蛋白磷酸化水平的相关磷酸激酶活性。结果:在本研究中,我们发现Ngb表达水平在Tg2576(一种国际公认的过表达突变淀粉样蛋白前体的AD模型小鼠)和TgMAPt小鼠(一种表达人源性Tau蛋白模型小鼠)中显著下降,且Ngb的表达水平与Tau蛋白磷酸化程度呈负相关。在药物激活和质粒转染过表达糖原合酶激酶3p(GSK-3β),一种重要的Tau蛋白激酶,诱导Tau蛋白过度磷酸化的细胞模型中,过表达Ngb在多个AD相关磷酸化位点减轻了Tau蛋白过度磷酸化。Ngb通过激活蛋白激酶B(protein kinase B, or Akt)而达到对GSK-3p的抑制,从而减轻Tau蛋白磷酸化。同时,抑制Akt可逆转Ngb对Tau蛋白的去磷酸化作用。结论:本研究结果表明,Ngb可通过激活Akt信号途径减轻Tau蛋白过度磷酸化,提示Ngb可能作为一种新的AD药物研发靶点。

全文目录


摘要  5-7
Abstract  7-8
前言  8-10
材料方法  10-23
  一、主要试剂和抗体  10-12
  二、主要实验仪器  12-13
  三、动物及其样品处理  13-14
  四、质粒提取  14-16
  五、传代细胞培养  16-17
  六、原代海马神经元培养  17
  七、转染技术  17-18
  八、免疫印迹  18-22
  九、免疫荧光双标  22-23
  十、数据统计  23
结果与分析  23-36
  一、在AD转基因小鼠脑内Ngb表达水平与Tua磷酸化水平呈负相关  23-26
  二、过表达Ngh可减轻由GsK-3p介导的Tau蛋白过度磷酸化  26-32
  三、Ngb通过激活Atk信号途径减轻Tau过度磷酸化  32-36
讨论  36-38
小结与创新点  38-39
参考文献  39-43
综述  43-61
  参考文献  54-61
附录一 博士期间获得奖励情况  61
附录二 博士期间参与学术活动  61
附录三 博士期间论文发表情况  61-62
致谢  62-63

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中图分类: > 医药、卫生 > 神经病学与精神病学 > 精神病学 > 脑器质性精神障碍 > 老年及早老性精神障碍
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