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Survivin及COX-2基因与原发性肝细胞癌的关联研究

作　者: 李玉华
导　师: 孟炜
学　校: 复旦大学
专　业: 流行病与卫生统计学
关键词: 原发性肝细胞癌 survivin基因 COX-2基因 遗传易感性 单倍型 交互作用
分类号: R735.7
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


原发性肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)是一种复杂性疾病,遗传和环境因素在其发病中均起重要作用。本研究采用病例对照研究设计,应用聚合酶链反应(Polymorphism Chain Reaction, PCR)-限制性片段长度多态性(Restriction Fragment Length Polymorphism, RFLP)等分子生物学技术,在华东汉族人群中探讨存活素(survivin)及环氧合酶-2(COX-2)基因多态性与HCC的关联,并综合分析survivin、COX-2基因及环境因素之间的交互作用。此外,本研究还评价了相关基因多态性在HCC早期诊断中的价值。结果如下：一、基因单位点多态性与原发性肝细胞癌的关联研究1. Survivin基因rs8073069、rs9904341、rs1042489位点基因型及等位基因频率在病例组与对照组间均无统计学差异(P值均大于0.05),多因素Logistic回归未发现此三个位点多态性与HCC有关。2.单因素分析显示,在隐性遗传模式下,COX-2基因rs689466位点基因型分布在病例和对照组间有统计学差异(χ2=5.456,P=0.019),以AA/AG基因型为参照,具有GG基因型者,其HCC的发病风险降低(OR=0.55,95%CI：0.34-0.91)；该位点A与G等位基因频率在两组间有统计学差异(χ2=4.642,P=0.031),病例组中G等位基因频率低于对照组(42.13% vs 50%),提示G等位基因可能降低HCC的易感性(OR=0.73,95%CI：0.55-0.97)。3.单因素分析显示,在隐性遗传模式下,COX-2基因rs20417位点的基因型分布在病例和对照组间有统计学差异(χ2=5.441,P=0.020),以CC/CG基因型为参照,具有GG基因型者,其HCC的发病风险降低(OR=0.45,95%CI:0.23-0.89)；该位点C与G等位基因频率在两组间有统计学差异(χ2=5.134,P=0.023),病例组中G等位基因频率低于对照组(92.70% vs 96.43%),提示G等位基因可能降低HCC的易感性(OR=0.47,95%CI：0.24-0.92)。4.多因素Logistic回归分析显示,调整年龄、性别、饮酒等因素的影响后,在相加和隐性遗传模式下,COX-2基因rs689466A/G多态性与HCC的发病有关,以AA或AA/AG基因型为参照,具有GG基因型者,其HCC的发病风险降低,OR值分别为0.54(95%CI：0.30-0.97)和0.57(95%CI：0.34-0.94)；调整年龄、性别、饮酒等因素的影响后,在隐性遗传模式下,COX-2基因rs20417C/G多态性与HCC的发病有关,以CC/CG基因型为参照,具有GG基因型者,其HCC的发病风险降低(OR=0.43,95%CI：0.22-0.86)。二、基因单倍型与原发性肝细胞癌的关联研究1.连锁不平衡检验显示,survivin基因rs8073069与rs9904341、rs8073069与rs1042489、rs1042489与rs9904341位点间D’值分别为0.916、0.945、0.189,r2分别为0.288、0.425、0.026；COX-2基因rs689466与rs20417位点间D’值为0.717,r2为0.025。经检验survivin基因这三个位点存在不完全连锁不平衡(χ2分别为148.267、216.739、8.796,P值均小于0.05)；COX-2基因两个位点也存在不完全连锁不平衡(χ2=11.961,P<0.05)。2.采用HAPSTAT 3.1软件在不同遗传模式下探讨survivin基因rs8073069C/G、rs9904341C/G、rs1042489C/T位点等位基因组成的单倍型与HCC的关联。结果显示,隐性遗传模式下的回归模型为最优模型(AIC值最小),在该遗传模式下,以不具有G-C-T单倍型为参照,具有G-C-T单倍型者,其HCC的发病风险降低,OR=0.46,95%CI：0.24-0.90(P=0.023)。3.采用HAPSTAT 3.1软件在不同遗传模式下探讨COX-2基因rs689466A/G和rs20417C/G位点等位基因组成的单倍型与HCC的关联。结果显示,相加遗传模式下的回归模型为最优模型(AIC值最小),在该遗传模式下,以不具有G-G单倍型为参照,具有G-G单倍型者,其HCC的发病风险降低,OR=0.45,95%CI：0.22-0.90(P=0.024)。4.采用HAPSTAT 3.1软件探讨单倍型-单倍型及单倍型-环境因素交互作用。结果显示,不同遗传模式下均未发现单倍型-单倍型或单倍型-环境交互作用。三、原发性肝细胞癌的基因-基因及基因-环境交互作用研究1.对数线性模型分析显示,在相加遗传模式下,survivin基因rs8073069位点GG基因型与COX-2基因rs689466位点AG基因型存在交互作用((αβ)XY=-2.240,P=0.035)；rs8073069位点CG基因型与rs689466位点AG基因型存在交互作用((αβ)XY=-2.175,P=0.044)；survivin基因rs8073069位点GG基因型与乙肝史存在交互作用((αγ)XZ=-1.145,P=0.040)。在显性遗传模式下,survivin基因rs8073069位点CG/GG基因型与COX-2基因rs689466位点AG/GG基因型存在交互作用((αβ)XY=-2.124,P=0.042).在隐性遗传模式下,survivin基因rs8073069位点GG基因型与乙肝史存在交互作用((αγ)XZ=-0.608,P=0.049)。2.对survivin基因rs8073069位点与COX-2基因rs689466位点的交互作用进行Logistic回归模型拟合。在相加遗传模式下,rs8073069位点CG基因型与rs689466位点AG基因型存在交互作用(β=-3.679,P=0.005)；rs8073069位点CG基因型与rs689466位点GG基因型存在交互作用(β-3.359,P=0.010)；rs8073069位点GG基因型与rs689466位点AG基因型存在交互作用(户-3.132,P=0.030)。在显性遗传模式下,rs8073069位点CG/GG基因型与rs689466位点AG/GG基因型存在交互作用(β=-3.166,P=0.009)。隐性模式下未发现统计学意义的交互作用。上述显性遗传模式最佳。3.对survivin基因rs1042489位点与COX-2基因rs689466位点的交互作用进行Logistic回归模型拟合,仅在相加遗传模式下发现rs1042489位点TT基因型与rs689466位点AG基因型存在交互作用(β=-1.794,P=0.036),显性及隐性遗传模式下均未发现有统计学意义的交互项,而隐性遗传模式最佳。四、评价基因多态性在原发性肝细胞癌早期诊断中的价值值1.COX-2基因rs689466位点单独应用时,灵敏度为54.49%、特异度为58.67%、约登指数为13.16%。ROC曲线下面积为0.583,95%CI(0.525-0.641),与0.5相比差异有统计学意义(P=0.005)。2.COX-2基因rs20417位点单独应用时,灵敏度为21.91%、特异度为88.78%、约登指数为10.69%。ROC曲线下面积为0.557,95%CI(0.498-0.615),与0.5相比差异无统计学意义(P=0.058)。3.COX-2基因rs689466和rs20417位点联合应用时,灵敏度为42.13%、特异度为71.43%、约登指数为13.56%。ROC曲线下面积为0.605,95%CI(0.548-0.662),与0.5相比差异有统计学意义(P<0.001),与rs20417位点相比有统计学差异(P=0.019),但与rs689466位点相比无统计学差异(P=0.159)。4.COX-2基因rs689466、rs20417位点及环境因素联合评价时,灵敏度为79.21%、特异度为93.88%、约登指数为73.09%。ROC曲线下面积为0.908,95%CI(0.876-0.941),与0.5相比差异有统计学意义(P<0.001),且明显高于两位点单独或联合应用(P<0.001)。

全文目录


中文摘要  4-7
ABSTRACT  7-11
前言  11-13
第一部分 基因单位点多态性与原发性肝细胞癌的关联研究  13-39
  对象与方法  13-26
  结果  26-32
  讨论  32-38
  小结  38-39
第二部分 基因单倍型与原发性肝细胞癌的关联研究  39-49
  对象与方法  39-41
  结果  41-45
  讨论  45-48
  小结  48-49
第三部分 原发性肝细胞癌的基因-基因、基因-环境交互作用研究  49-59
  对象与方法  49-50
  结果  50-54
  讨论  54-58
  小结  58-59
第四部分 评价基因多态性在原发性肝细胞癌早期诊断中的价值  59-67
  对象与方法  59-60
  结果  60-63
  讨论  63-66
  小结  66-67
总结  67-68
参考文献  68-77
致谢  77-78
附录一 硕士期间发表的论文  78-79
附录二 电泳图片  79-84
附录三 综述  84-94
  参考文献  89-94

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 消化系肿瘤 > 肝肿瘤
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