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罗库溴铵及有关物质的合成工艺研究

作　者: 李大涛
导　师: 方浩
学　校: 山东大学
专　业: 制药工程
关键词: 罗库溴铵有关物质D 合成制备工艺结构确证
分类号: TQ463.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

罗库溴铵为一非去极化神经肌肉阻滞剂,主要作用于接头后膜处的乙酰胆碱N2受体,能暂时干扰神经肌肉接头的兴奋(冲动)传导,产生一过性骨骼肌松弛。临床上以其作为全身麻醉辅助剂,用于常规诱导麻醉期间气管内插管,以及维持术中骨骼肌松弛。该药最初由荷兰欧加农公司开发,先后在荷兰、比利时、德国、美国、英国、日本等四十多个国家上市销售。2006年罗库溴铵全球药房销售量近2亿美元。因此,开发本品将具有积极的社会意义并会取得良好的经济效益。本课题在对相关文献详细考查的基础上,从原料的来源及合成工艺等多个方面对罗库溴铵的合成进行考察,筛选了一条较优的合成罗库溴铵的方法,即以2α,3α,16α,17α-二.环氧-17-乙酰氧基-5-雄甾烷为起始原料,经吡咯烷开环、硼氢化钠还原、开环、酰化、烯丙溴成盐反应制得罗库溴铵。所得罗库溴铵的结构经元素分析、紫外光谱、红外光谱、核磁共振谱(包括1H-NMR和13C-NMR)、质谱、X射线粉末衍射及热分析等方面进行了确证。本课题在合成罗库溴铵及有关物质D的基础上,系统的研究了罗库溴铵质量,首次以其有关物质D作为有关物质控制的一个指标,为提高该产品质量提供了参考,根据质量研究结果起草了质量标准,为相关单位提供了标准依据。罗库溴铵属于甾体药物结构,其合成工艺复杂,极易在合成过程引入其他物质。特别是该药具有10个手性中心,有关物质的结构及确证等工作将直接影响到生产和质控。美国药典目前公布了8个有关物质,其中有关物质D仅有结构报道而未见其合成方面的内容。我们参照相关文献以(2β,3α,5a,16a,17β)-2-(4-吗啉)-16-(1-吡咯基)-雄甾-3,17-二醇为起始原料,经酰化和季铵盐反应得到有关物质D并经紫外光谱、红外光谱、核磁共振氢谱和质谱等方面进行了结构确证。通过本课题研究,我们以较为方便、经济的方法合成得到了罗库溴铵,并对制备过程中产生的有关物质D进行了合成研究,这为今后的生产和质量控制提供了可靠依据。

全文目录

中文摘要  8-10
ABSTRACT  10-12
第一章前言  12-20
  1 肌肉松弛药发展历程  12-17
  2 罗库溴铵国内外研究进展  17-18
  3 罗库溴铵前景分析  18-20
第二章合成路线的选择  20-28
  1 罗库溴铵合成路线的选择  20-26
    1.1 罗库溴铵合成路线文献调研  20-23
    1.2 罗库溴铵制备工艺研究  23-26
  2 有关物质D合成路线的选择  26-28
第三章罗库溴铵的合成及结构确证  28-47
  1. 仪器与试剂  28
    1.1 仪器  28
    1.2 试剂  28
  2 方法与结果  28-46
    2.1 罗库溴铵的合成  28-33
    2.2 罗库溴铵结构确证  33-46
  3 小结与讨论  46-47
第四章罗库溴铵质量研究  47-62
  1 仪器与试剂  47
    1.1 仪器  47
    1.2 试剂  47
  2 方法和结果  47-58
    2.1 性状  47-48
    2.2 鉴别  48
    2.3 检查  48-54
    2.4 含量测定  54-58
  3 罗库溴铵质量标准草案  58-60
  4 小结与讨论  60-62
第五章有关物质D的合成及结构确证  62-67
  1 仪器与试剂  62
    1.1 仪器  62
    1.2 试剂  62
  2 方法与结果  62-66
    2.1 有关物质D的合成  62-64
    2.2 有关物质D的结构确证  64-66
  3 小结与讨论  66-67
第六章总结与展望  67-68
  1 总结  67
    1.1 前言  67
    1.2 罗库溴铵的合成及结构确证  67
    1.3 罗库溴铵质量标准研究  67
    1.4 有关物质D的合成及结构确证  67
  2 展望  67-68
参考文献  68-72
致谢  72-73
附录Ⅰ  73-74
附录Ⅱ  74-96
学位论文评阅及答辩情况表  96

罗库溴铵及有关物质的合成工艺研究

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