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三种乌头类中药神经毒性体内外实验研究

作　者: 韩屾
导　师: 岑小波
学　校: 四川大学
专　业: 临床药物与器械评价科学
关键词: 乌头类中药神经毒性海马神经元体内实验体外实验
分类号: R285
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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引　用: 2次
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内容摘要

乌头类中药附子、川乌、草乌及其炮制品均为临床上常用中药，具有镇静、消炎镇痛、强心、抗肿瘤等作用，常用于多种疼痛的治疗。其主要药效成份乌头生物碱（乌头碱、中乌头碱、次乌头碱等）具有心脏毒性并可损害外周神经系统如脊髓，但缺乏深入系统的研究。以往研究均采用乌头生物碱，不能完全反映乌头类中药药理毒理学的特征。本课题采用大鼠体内实验与胚胎大鼠海马神经元体外培养方法，研究三个具有代表性的乌头类中药的神经毒性，为揭示其潜在的神经毒性、阐明毒性特征及合理的临床应用提供充分的科学依据。体外研究采用胚胎大鼠海马神经元细胞培养，在培养过程中，用不同浓度的生川乌、生草乌、生附子提取物处理海马神经元不同时间后，检测细胞存活状况，计算细胞生存抑制率与半数抑制浓度(IC₅₀)。实验结果显示，随着药物浓度的增加，细胞生存抑制率逐渐增，生川乌IC₅₀约为17.5μg/μl，生草乌IC₅₀约为8.02μg/μl，生附子IC₅₀约为22.04μg/μl，这表明生川乌、生草乌和生附子对体外海马神经元均具有较明显的细胞毒性；对体外海马神经元细胞的毒性强度依次为生草乌＞生川乌＞生附子。体内实验分别设立了生川乌及生草乌各三个剂量组和对照组。各实验组大鼠连续灌胃给药90天，每天一次，定期观察大鼠的精神状态、活动状况、腺体分泌、瞳孔变化等情况。给药结束后宰杀三分之二大鼠，测定其血液学、血液生化指标；称量脑组织，计算脏器系数，并观察脑组织的病理学改变。剩余大鼠停药30天后解剖，检查上述各项指标。实验结果显示，给药期间各组大鼠精神状态良好，活动正常，皮毛光泽良好，未见异常的神经行为学改变，如嗜睡、不安、肌颤、惊厥等。血液学指标中，生川乌与生草乌高、中、低剂量组的血小板计数（PLT）低于对照组；生川乌高、低剂量组的平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）高于对照组；生草乌中剂量组的平均红细胞容积（MCV）低于对照组；生川乌高剂量组的平均红细胞血红蛋白（MCH）低于对照组，上述差异均有统计学意义（P＜0.05），但无剂量效应关系，且在正常范围内波动，因此无毒理学意义。其他血液学指标药物组与对照比较均无统计学差异（P＞0.05）。血液生化指标中生川乌中、低剂量组的天门冬氨酸氨基转移酶（AST），中剂量组的丙氨酸氨基转移酶（ALT），高、中、低剂量组的总胆红素（TBIL）均低于对照组，生草乌低剂量组的AST、ALT，高、中、低剂量组的TBIL低于对照组。上述指标的差异虽然具有统计学意义（P＜0.05），但均在正常范围内，无剂量效应与时间效应。此外，中、低剂量的生草乌肌酐（CREA）及尿素氮（UREA）与对照组比较均在正常范围内波动。药物组其余各项血液生化指标与对照组比较均无统计学意义（P＞0.05）。恢复期结束后，各给药组大鼠精神、行为状况均未见异常；药物组的AST、TBIL在正常范围内波动，其余血液学和血液生化指标未见异常，脑脏器系数与脑组织学检查也未见异常。因此，受试的两种乌头类中药未表现出迟发性神经毒性。本课题研究表明，尽管受试乌头类中药对大鼠未产生明显的神经毒性，但在体外培养的海马神经元试验中，表现出对神经元生存的抑制效应，表明受试乌头类中药对中枢神经仍具有潜在的神经毒性。此外，研究结果也提示，可能由于脑组织暴露水平、体内代谢、血脑屏障等因素，受试的两种乌头类中药在大鼠体内实验中未体现明显毒性。本课题采用、的体外培养大鼠海马神经元实验方法，广泛用于检测神经系统毒性、药物开发等研究。体外培养的神经元由于细胞环境清楚、条件易于调控，可避免体内多种因素影响，可以研究受试物对中枢神经细胞的直接作用。

全文目录

摘要  4-7
Abstract  7-9
前言  9-11
第一部分三种乌头类中药的体外大鼠海马神经毒性研究  11-18
  1 实验目的  11
  2 材料与方法  11-13
  3 结果  13-16
  4 讨论  16-18
第二部分大鼠经口给予生川乌、生草乌3月长期毒性实验  18-30
  1 实验目的  18
  2 材料与方法  18-20
  3 统计分析  20-21
  4 结果  21-27
  5 讨论  27-30
全文总结  30-31
参考文献  31-34
乌头类中药神经毒性的研究(综述)  34-49
  参考文献  45-49
致谢  49

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