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肽脱甲酰基酶抑制剂的理论研究
作 者: 王焕杰
导 师: 冯大诚
学 校: 山东大学
专 业: 物理化学
关键词: PDF(肽脱甲酰基酶) 分子对接 分子动力学模拟 密度泛函理论
分类号: TQ460.1
类 型: 硕士论文
年 份: 2007年
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内容摘要
肽脱甲酰基酶(PDF)是一种细菌必需的金属酶,在蛋白质合成中起到从甲硫氨酸残基脱掉N端甲酰基的作用。因为PDF是细菌生长蛋白质合成必需的一个酶,但在真核细胞的蛋白质合成中却并不是必要的,所以PDF成为新型抗生素的有潜力的靶点,已经成为迄今为止最有希望的抗生素制剂之一。作为一种金属酶,PDF抑制剂设计方法已经成为比较好的基于机理的合理药物设计方法。人们利用酶的结构和机理信息,加上高通量筛选方法确定了几类有效的PDF抑制剂。大多数PDF抑制剂都具有一个‘离子结合区+肽类似物’的通用结构特征。然而,仍有发展新型和结构各异的非肽PDF抑制剂的迫切需要。因此,本文设计了一系列PDF抑制剂并用分子模拟方法和量子力学方法研究了其与PDF的作用方式。本文主要研究内容如下:首先对已有PDF酶用VectorNT软件按序列进行了分类,用SPDV软件进行了骨架叠合,选择1BSK作为受体用于分子对接计算,配体为参照文献设计的一系列骨架为苯环和呋喃环的化合物,在SYBYL7.0中用FlexX方法的Run multiple ligand模块进行对接,通过对接得分和作用模式的分析得到了与PDF酶1BSK结合方式较好的化合物。其次,选择结合方式较好的5个化合物以及有活性数据的3个PDF抑制剂进行分子动力学模拟,所用软件为Tinker程序包,并将化合物分为三个片断(分别为离子结合区、骨架区和修饰区)分别计算了各片段与周围氨基酸的作用能,并与活性数据进行了比较,详细考察了各片段的作用方式。最后,用密度泛函方法B3LYP研究了不同离子PDF酶活性位点的简化模型以及PDF催化多肽水解的简化模型,结果表明对Zn2+,Fe2+和Ni2+三种PDF来说,Zn2+-PDF最不稳定,且N-羟基甲酰胺比H2O与PDF结合的复合物稳定性强,因此N-羟基甲酰胺可以作为PDF抑制剂取代PDF中H2O的位置与PDF结合,从而抑制PDF水解多肽。模型化合物甲酰胺水解可以通过两种路径进行:协同机理和逐步反应机理,这两种反应机理的活化能相差不大,分别为39.58 kcal/mol和39.56 kcal/mol。为了考虑PDF对甲酰胺水解的影响,我们还用半经验方法PM3对PDF催化甲酰胺脱甲酰基的模型进行了初步研究。生命体系中肽脱甲酰基的过程非常复杂,为了更进一步了解该过程的反应机理,后续工作有待于我们去开展,以满足发展新型和结构各异的PDF抑制剂的迫切需要。
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全文目录
中文摘要 6-8 ABSTRACT 8-10 第一章 PDF酶概况 10-16 1.1 PDF的分类 10-13 1.2 1类 PDF空间结构 13-14 1.3 PDF活性位点分析 14-16 第二章 PDF抑制剂的设计 16-34 2.1 计算方法 16-17 2.1.1 结构模型 16 2.1.2 分子对接 16-17 2.2 结果与讨论 17-26 2.2.1 FlexX对接方法的验证 17-19 2.2.2 抑制剂的结合模式 19-21 2.2.3 PDF抑制剂的设计 21-26 2.3 结论 26-34 第三章 PDF酶与抑制剂作用方式的分子动力学研究 34-41 3.1 方法 34-36 3.2 结果与讨论 36-40 3.3 结论 40-41 第四章 PDF酶活性位点的量子化学研究 41-52 4.1 不同离子对 PDF活性位点的影响 41-45 4.2 PDF水解甲酰基的机理研究 45-52 4.2.1 甲酰胺水解的量子化学研究 45-49 4.2.2 PDF催化甲酰胺水解的量子化学研究 49-52 结束语 52-53 参考文献 53-60 致谢 60-61 攻读硕士学位期间发表论文 61
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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 一般性问题 > 基础理论
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