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盐酸环丙沙星胃漂浮型缓释片的实验研究

作　者: 侯鹏
导　师: 潘卫三；何光杰
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 盐酸环丙沙星胃漂浮型缓释片漂浮力测定生物利用度亲水动力学平衡系统
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2003年
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内容摘要

盐酸环丙沙星是水溶性药物，口服后生物利用度不理想(49％～70％)，原因是其具有首过作用，并且吸收窗只存在于胃肠道上段(UGT)。本实验的目的是研究能提高胃滞留时间(GRT)的盐酸环丙沙星流体动力学平衡系统(HBS)，并对其体内外情况进行了研究和评价。在制剂处方前研究和预实验的基础上，以体外漂浮情况作为筛选指标，使用5因素4水平的正交设计来进行辅料性能考察。为详细阐述释放和漂浮机理，又对处方和工艺进行了单因素考察，并设计了一个新型的浮力测定系统来评估漂浮动力学参数。HPMC的漂浮机理研究表明，其膨胀引起自身密度增大，不利于漂浮。缓释片释放机理研究表明，其前期HPMC凝胶形成不完全，释放以溶蚀为主；后期形成连续的HPMC凝胶层，释放以扩散为主。本研究还对其它适用于胃漂浮型缓释片的辅料进行了有益的尝试。制剂的影响因素实验表明，本品主要对湿敏感，所以将其进行双面铝塑包装。加速和长期实验表明，此种包装可保证制剂的稳定性良好。家犬药动学研究表明：单剂量给药后，缓释片对普通片的相对生物利用度为90.38％。用3p97软件求算了药动学参数，并证明体外释放与体内吸收相关性良好。本研究表明将盐酸环丙沙星制成漂浮型系统来控制其在胃肠道上段释放并得到最大吸收是可行的。

全文目录

中文摘要  8-10
英文摘要  10-12
第一章绪论  12-25
  1.1 喹喏酮类药物及其代表药物环丙沙星的市场情况  12-13
  1.2 盐酸环丙沙星性质、应用及药理毒理等情况  13-15
    1.2.1 理化性质  13
    1.2.2 药代动力学  13-14
    1.2.3 抗菌活性  14
    1.2.4 毒副作用  14-15
    1.2.5 不良反应  15
  1.3 环丙沙星的剂型研究进展  15-16
  1.4 胃部结构、生理特点及影响胃滞留的因素  16-17
    1.4.1 胃排空速度基本公式  17
    1.4.2 食物对胃内滞留性能的影响  17
    1.4.3 其它因素对胃内滞留性能的影响  17
  1.5 胃滞留型缓释制剂的特点和研究进展  17-22
  1.6 本研究选题依据、研究内容和研究目的  22-25
    1.6.1 选题依据  22-23
    1.6.2 研究内容  23-24
    1.6.3 研究目的  24-25
第二章盐酸环丙沙星胃漂浮型缓释片的质量研究  25-49
  2.1 盐酸环丙沙星在不同介质中的紫外吸收及标准曲线  25-30
    2.1.1 在0.1mol／L盐酸溶液中的紫外吸收及标准曲线  26-27
    2.1.2 在蒸馏水中的紫外吸收及标准曲线  27-28
    2.1.3在磷酸盐缓冲溶液中的紫外吸收及标准曲线  28-29
    2.1.4 在醋酸盐缓冲溶液中紫外吸收及标准曲线  29-30
  2.2 含量测定方法的建立  30-34
    2.2.1 含量测定方法及系统适用性实验  30-31
    2.2.2 含量测定标准的依据  31
    2.2.3 方法学研究  31-34
  2.3 有关物质测定方法  34-36
    2.3.1 有关物质的测定方法及系统适用性实验  34-35
    2.3.2 有关物质测定标准的依据  35-36
  2.4 不同溶出介质中体外溶解情况的测定  36-37
  2.5 油水分配系数的测定  37-38
    2.5.1 盐酸环丙沙星供试液的配制  37
    2.5.2 油水分配系数的测定  37-38
  2.6 释放度测定方法的建立  38-44
    2.6.1 释放度测定方法  38
    2.6.2 方法学研究  38-44
  2.7 漂浮力测定方法与装置  44-47
    2.7.1 漂浮力测定装置  44-46
    2.7.2 方法学研究  46-47
  2.8 结果与讨论  47-49
第三章盐酸环丙沙星胃漂浮型缓释片的处方和工艺研究  49-82
  3.1 国外同类产品的情况  49-50
  3.2 通过预实验及正交设计辅助进行辅料作用研究  50-56
    3.2.1 国外处方组成及设计原理  50
    3.2.2 预实验及正交设计  50-56
  3.3 正式处方及制备工艺  56-57
    3.3.1 处方及工艺  56-57
    3.3.2 辅料在处方中的作用  57
  3.4 各种因素对释放的影响  57-70
    3.4.1 初始密度对释放的影响  58-59
    3.4.2 颗粒粒度对释放的影响  59-61
    3.4.3 碳酸氢钠用量对释放的影响  61-62
    3.4.4 羟丙甲基纤维素用量对释放的影响  62-64
    3.4.5 交联聚维酮用量对释放的影响  64-65
    3.4.6 乙醇浓度对释放的影响  65-67
    3.4.7 乙醇溶液用量对释放的影响  67-68
    3.4.8 羟丙甲基纤维素粘度级别对释放的影响  68-70
  3.5 各种影响因素对漂浮的影响  70-78
    3.5.1 初始密度对漂浮的影响  70-72
    3.5.2 颗粒粒度对漂浮的影响  72-73
    3.5.3 碳酸氢钠用量对漂浮的影响  73-74
    3.5.4 羟丙甲基纤维素用量对漂浮的影响  74-75
    3.5.5 交联聚维酮用量对漂浮的影响  75-76
    3.5.6 乙醇浓度对漂浮的影响  76-77
    3.5.7 羟丙甲基纤维素粘度级别对漂浮的影响  77-78
  3.6 体外目测结果与漂浮力测定结果的比较与分析  78
  3.7 漂浮与释放之间的关系  78
  3.8 其它辅料在此处方中的作用  78-81
    3.8.1 乳糖的影响  79
    3.8.2 硬脂酸镁的影响  79
    3.8.3 羧甲基淀粉钠的影响  79-80
    3.8.4 羟乙基纤维素在胃漂浮型缓释片中的应用  80
    3.8.5 海藻酸钠在胃漂浮型缓释片中的应用  80-81
  3.9 结果与讨论  81-82
第四章盐酸环丙沙星胃漂浮型缓释片的漂浮机理研究  82-92
  4.1 释药模型与机理  82-83
  4.2 拟合方程结果  83-84
  4.3 长轴硬度与短轴硬度测量值比较  84
  4.4 HPMC的吸水动力学、膨胀动力学和溶蚀动力学  84-89
  4.5 自行设计实验进行释药机理研究  89-92
第五章盐酸环丙沙星胃漂浮型缓释片稳定性研究  92-101
  5.1 样品来源  92
  5.2 考察项目  92
  5.3 实验方法  92-94
    5.3.1 含量测定  92-93
    5.3.2 高效液相色谱法检查降解产物  93
    5.3.3 释放度  93-94
    5.3.4 脆碎度  94
  5.4 影响因素实验  94-96
    5.4.1 高温实验  94
    5.4.2 高湿实验  94-95
    5.4.3 强光照射实验  95-96
  5.5 加速实验  96-98
  5.6 长期实验  98-100
  5.7 实验结果与结论  100-101
第六章盐酸环丙沙星胃漂浮缓释片在家犬体内的药物动力学研究  101-109
  6.1 实验方案  101-102
    6.1.1 实验药品与受试动物  101
    6.1.2 给药实验设计  101
    6.1.3 血样的采集与保存  101-102
  6.2 高效液相色谱分析方法的建立  102-105
    6.2.1 标准曲线绘制  102-104
    6.2.2 回收率的测定  104
    6.2.3 方法的最低检出限  104-105
  6.3 血浆样品的分析结果  105-106
  6.4 药动学参数计算  106-107
  6.5 相对生物利用度  107-108
  6.6 体内外相关性的考察  108
  6.7 结果与讨论  108-109
全文结论  109-111
参考文献  111-121
附录  121-122
药品、试剂和仪器  122-125
攻读学位期间发表的学位论文目录  125
致谢  125

盐酸环丙沙星胃漂浮型缓释片的实验研究

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