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新型拓扑异构酶抑制剂抗肿瘤活性及其机制研究
作 者: 虞莹
导 师: 梁中琴
学 校: 苏州大学
专 业: 药理学
关键词: 6-甲基-11-(4-二甲基氨基苄烯)-7,8,9,10-四氢-1-氢吲哚[1,2-b]吲哒 唑三氟甲磺酸盐 1-甲基-5-(4-二甲氨基苄烯)-5H-茚[1,2-b]吡啶三氟甲磺酸盐 拓扑异构酶 HEp-2细胞 细胞凋亡,细胞周期
分类号: R96
类 型: 硕士论文
年 份: 2011年
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内容摘要
目的:研究两种新型拓扑酶抑制剂6-甲基- 11- (4-二甲基氨基苄烯)-7,8,9,10-四氢-1-氢吲哚[1,2-b]吲哒唑三氟甲磺酸盐(受试物1)和1-甲基- 5- (4-二甲氨基苄烯)-5H-茚[1,2-b]吡啶三氟甲磺酸盐(受试物2)体外抗肿瘤活性,并初步探讨其作用机制。方法:采用MTT法检测两种受试物对人肿瘤细胞增殖的抑制作用;质粒pBR322解旋反应考察受试物对TopoⅠ催化活性的影响,Western blot法检测细胞中TopoⅠ和TopoⅡ的蛋白表达变化;Hoechst 33258荧光染色、AO荧光染色、单细胞凝胶电泳和流式细胞仪等方法观察两种受试物对HEp-2细胞凋亡和细胞周期的影响;Western blot法分析受试物导致HEp-2细胞死亡的机制。结果:MTT法的结果显示受试物1和受试物2对9种人肿瘤细胞株均有显著的抗肿瘤活性,并呈现浓度依赖性;受试物1和受试物2分别在8μmol·L-1和4μmol·L-1时可抑制TopoⅠ介导的质粒DNA超螺旋的解旋,并且两种受试物都可下调细胞中TopoⅠ、Ⅱ的蛋白表达;Hoechst荧光染色表明受试物可诱导HEp-2细胞凋亡,AO染色也得到相同的结果;单细胞凝胶电泳检测出两种受试物导致DNA损伤;流式细胞仪检测的结果表明处理组的细胞凋亡率高于对照组,同时显示,受试物1使HEp-2细胞周期在S期和G2/M期发生阻滞,而受试物2使其阻滞在G1期;Western blot检测细胞凋亡及细胞周期相关蛋白,结果显示促凋亡蛋白Bid、Bax和JNK表达增加,抗凋亡蛋白Bcl-2表达减少,细胞周期蛋白cyclin B1和cyclin D1表达减少结论:本文实验表明,6-甲基- 11- (4-二甲基氨基苄烯)-7,8,9,10-四氢- 1-氢吲哚[1,2-b]吲哒唑三氟甲磺酸盐和1-甲基-5-(4-二甲氨基苄烯)-5H-茚[1,2-b]吡啶三氟甲磺酸盐可以抑制HEp-2细胞的生长,这可能与以下机制有关:①通过抑制TopoⅠ的催化活性并下调细胞中TopoⅠ和TopoⅡ的表达;②调控凋亡相关基因的表达,诱导其凋亡;③造成肿瘤细胞周期紊乱,促进凋亡。
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全文目录
中文摘要 4-6 Abstract 6-9 前言 9-13 第一部分 受试物的细胞毒活性及对拓扑异构酶的抑制作用 13-25 引言 13 材料方法 13-18 1. 细胞株 13-14 2. 主要试剂 14 3. 实验仪器 14 4. 实验方法 14-18 5. 统计分析 18 实验结果 18-23 1. 受试物的细胞毒性 18-21 2. 受试物对DNA 拓扑异构酶活性的影响 21-22 3. 试物对TopoⅠ和TopoⅡα蛋白表达的影响 22-23 小结 23-25 第二部分 受试物诱导HEp-2 细胞凋亡及对细胞周期的影响 25-40 引言 25-26 材料方法 26-30 1. 主要试剂 26 2. 实验仪器 26 3. 实验方法 26-29 4. 统计分析 29-30 实验结果 30-39 1. 受试物对HEp-2 细胞凋亡的诱导作用 30-37 2. 受试物对HEp-2 细胞周期的影响 37-39 小结 39-40 讨论 40-44 结论 44-45 参考文献 45-51 攻读学位期间发表的论文 51-52 综述 52-61 参考文献 57-61 英文缩写词表 61-62 致谢 62-63
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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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